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在孙、刘的联合与斗争中，“荆州”一直是一个纠葛点。当年赤壁战争后，曹操留曹仁守江陵。周瑜围江陵近一年，付出的代价不能说不大。建安十四年（209），曹仁再也无法支撑下去了，江陵便为周瑜所得。当时刘备正是困难的时候，鲁肃出于孙、刘联盟的考虑，向孙权建议“借”江陵所属的南郡给刘备，待刘备发展起来后再还给孙权，这就是所谓的“借荆州”（因南郡属于荆州）。为此，双方数年间纠葛不断。孙权也埋怨鲁肃当年把南郡借给刘备，造成了后来局势的被动。
随着刘备事业的发展，围绕“借荆州”产生的矛盾愈加尖锐，尤其是刘备获取益州后，孙权心中更是不平衡，矛盾一下升级了。“（建安）二十年，孙权以先主已得益州，使使报欲得荆州。先主言：‘须得凉州，当以荆州相与。’权忿之。”（《三国志·蜀书·先主传》）在这样的一来一往中，刘备一方有点耍赖皮，说得了凉州后再还，那要等到什么时候？凉州远在今天的甘肃、宁夏及青海湟水流域，后来的事实证明，刘备也不可能夺得这块土地。这等于说，荆州现在在我手里，我不想还了。事情闹得不可开交，就由当事人鲁肃来向守备荆州的关羽讨还。鲁肃责备关羽：“国家区区本以土地借卿家者，卿家军败远来，无以为资故也。今已得益州，既无奉还之意，但求三郡，又不从命。”（《三国志·吴书·鲁肃传》）经过几度讨价还价，最后两家达成一致意见，中分荆州，长沙、江夏、桂阳以东属孙权，南郡、零陵、武陵以西属刘备。孙权以昔日的南郡换取了现今的长沙、江夏、桂阳。按理说问题可以解决了，但是，孙权并不满足，他的目标是夺取刘备手中全部的荆州。
史家说：“荆州问题的纠缠，并不是借与还的道义问题，而是军事形势上的实质性斗争。”
荆州在谁手里，谁就掌控了军事上的主动权。孙权和刘备并非不知道为了区区一个荆州会伤了两家和气，但为了自家的利益，又必须力争。
建安二十四年（219）是刘备事业的顶峰，也是其事业由盛而衰的转折点。这一年，打败曹操数万主力军后，刘备率诸将入汉中，并牢固地据有了汉中。这一年，刘备上奏汉献帝，“依汉初诸侯王故典”请称“汉中王”。这一年，刘备封关羽为“前将军”，得意忘形的关羽率军北上攻襄、樊。
刘备入蜀时，就交给坐镇江陵的关羽两大任务：一是待时机成熟时从曹操手中夺取襄、樊两地，这样可以关紧荆州的北大门，进可攻，退可守；二是巩固刘、孙同盟，不要把两国间的关系搞僵。第一件事是关羽想做、愿做的。第二件事其实也是他能做的，但由于他的孤高自傲，没做好，甚至可以说是做坏了。“权遣使为子索羽女”，这本是通过联姻密切刘、孙关系的契机，而且这一建议是孙权一方主动提出来的。可是，“羽骂辱其使，不许婚”，这是非常伤感情的事，惹得“权大怒”。（《三国志·蜀书·关羽传》）
当关羽率军攻樊时，守将曹仁抵挡不住。曹操急派大将于禁助曹仁。结果曹仁大败，于禁投降。“羽威震华夏”，为了避其锋芒，曹操曾一度准备迁都。这时，曹操使出一计，派使者告诉孙权，可以从后方攻击关羽，事成后“许割江南以封权”。在巨大的利益面前，孙权顺从了。孙权派大将吕蒙昼夜兼行，抄了关羽的后路，把江陵的关羽一家老小都给俘获了，江陵城中的士兵不战而降。关羽闻讯撤军，关羽的部属也不愿打仗，不少人四散逃走了。关羽败走麦城，被孙权军队捉住后杀死。孙权取得了江陵。
要不要马上夺回江陵？要不要为此与孙权决一死战？当时刘备政权内部是有不同看法的。刘备自身出于所谓的“兄弟”之情，坚决主张对孙权用兵。当时传言汉献帝被害，刘备也就顺势称帝，并积极准备东征。而赵云比较清醒，他主张一切从长计议，认为“不应置魏，先与吴战。兵势一交，不得卒解也”
关羽擒将图（明代商喜绘）。此图所画是《三国演义》中生擒庞德的故事。图中庞德上身裸露，赤脚，双目怒睁，咬牙切齿，毫不畏惧。
（《三国志·蜀书·赵云传》裴松之注引《云别传》）。诸葛亮也是不主张对吴用兵的，当年联孙抗曹的方略就是他制定的。但因为当时蜀国的国内充斥着主战的气氛，刘备又一味要亲率大军与孙权决一死战，他也就不好说什么了，只是在兵败以后叹道：“法孝直（法正）若在，则能制主上，令不东行。”（《三国志·蜀书·法正传》）
蜀汉章武元年（221）春夏之际，刘备亲提大军四万余人沿长江东进。从巫峡到夷陵，有六七百里地，江岸两侧地形十分复杂。刘备的军队舍舟登陆，在江岸南侧的夷陵一带结营，刘备自己则率主力屯营于夷陵猇亭（今湖北宜昌市猇亭区）。“树栅连营七百余里”，分散驻军，就大大削弱了自己的战斗力。这样做的恶果连正在冷眼旁观的曹丕也看出来了，说“备不晓兵，岂有七百里营可以拒敌者乎”（《三国志·魏书·文帝纪》）。东吴用大将陆逊迎战。刘备军远道而来，只求速战，一再挑战，但陆逊就是不出战。等到了此年的盛夏时节，陆逊看时机到了，就命东吴将士各执火把向刘备的军营冲去，这就是著名的“陆逊烧营七百里”的历史故事。这一“烧”使刘备的军队大乱，死伤无数。当然，对刘备“连营七百里”一说，史家历来有所疑惑，因为就是一点儿也不懂得兵法的人，作为主动进攻方也不会那样布阵。再说，即使是真有“连营七百里”，按当时的火器也“火烧”不起来。这完全是小说家的向壁虚构，所以正史上只是写了“与吴军相拒于夷陵道”“陆议（逊）大破先主军”（《三国志·蜀书·先主传》）数语。真实的情况可能是因为蜀军远道而来，又不习水战，故遭大败。刘备乘着夜色逃遁，逃归白帝城（在今重庆奉节县白帝村）时，自己的队伍已经所余无几了。如此惨败，刘备当然伤心不已，不久就在悲愤交加和充满自责的心境中离开了人世。
关林外景。关林相传为埋葬三国时蜀将关羽首级的地方，前为祠庙，后为墓冢，位于洛阳市老城南七公里的关林镇。
临死前，刘备托孤于丞相亮，并要求自己的儿子刘禅：“汝与丞相从事，事之如父”。诸葛亮也不敢怠慢，接过了这副沉重的担子。他命令“百寮发哀，满三日除服”。三日后脱下丧服，还有更多的事要做呢！从此，“政事无巨细，咸决于亮”，蜀国实际上进入了诸葛亮时代。