第三节
对曾生育出生缺陷儿夫妇的遗传咨询

出生缺陷是指个体出生时已经存在的各种结构性异常和功能性异常的总称，是导致新生儿预后不良的重要原因。常见的出生缺陷包括神经管缺陷（无脑儿、脑积水、脊柱裂），唇裂，腭裂，先天性心脏病（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、完全性大动脉转位、肺动脉狭窄等），21-三体综合征等。

一、病因

包括遗传因素和环境因素，也可由两种因素相互作用导致。

二、临床处理原则和遗传咨询路径

1．采集病史

获得足够多的表型以及家族史，帮助初步判断疾病所涉及的系统、病因学范畴（环境因素为主还是遗传因素为主）、遗传方式等，有利于结合全身检查结果给出准确的疾病诊断。表型包括疾病的症状和体征、发病时间、诱因、症状持续时间及严重程度、症状缓解的方式等。家族史包括家族中是否有其他成员发病、家族成员的亲缘关系等。

2．进行必要的检查

根据收集到的病史、表型、家族史等信息，初步判断疾病的大致原因，对患儿进行必要的检查，包括体格检查、生化指标检查、病原体检查、辅助检查（超声检查、MRI等）、遗传学检查［核型分析、染色体微阵列、全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）等］。

检查应从先证者着手，根据病史和体检结果，按照诊断和鉴别诊断思路，优先选择与表型高度相关的项目。当先证者遗传学检查有阳性发现时，需要行夫妇双方检查，以验证遗传学变异的来源，必要时行扩大的家系检查。

在先证者缺乏的情况下，夫妇双方核型检查能够在有限范围内降低下一胎出生缺陷的风险。夫妇双方全外显子组测序有可能在有限范围内找到导致先证者死亡的严重遗传病病因，但除非先证者表型高度指向某一种遗传性疾病，否则不建议在先证者缺乏的情况下对夫妇双方进行基因检测。

3．遗传风险评估及处理

（1）如果缺陷患儿为21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、Turner综合征等非整倍体异常，下一次复发风险通常不超过1%。除非夫妇中一方染色体异常，或合并其他高风险因素（如高龄等），否则不需要通过PGT获得健康后代。为了避免夫妇生殖腺嵌合导致的后代非整倍体复发，再次妊娠时需要进行介入产前诊断。

（2）如果缺陷患儿为新发的大片段染色体不平衡，下一次复发风险通常不超过1%，除非夫妇合并其他高风险因素（如高龄、单基因遗传病等），否则不需要实施PGT获得健康后代，可自然妊娠后进行介入产前诊断。如果缺陷患儿的大片段染色体不平衡是由于夫妇双方或一方的染色体易位或倒位，下一次复发风险较高（参考本章第二节），可结合年龄、既往生育史、卵巢功能、宫腔条件等情况，综合评估PGT的必要性及预后，指导下一次妊娠。无论是PGT还是自然妊娠，都应行介入产前诊断。

（3）对于明确的环境因素（如母体糖尿病、梅毒、烟酒嗜好、叶酸缺乏或不足、病原微生物感染等）相关的出生缺陷，下一胎总体复发风险降低，下次妊娠前应进行治疗或干预，可在避免类似因素后再次妊娠。如叶酸缺乏导致的神经管缺陷生育史者，在叶酸达到正常浓度的2～3个月后怀孕，能降低70%的神经管缺陷发生风险，补充剂量为4 mg/d。 yOusSTpwY+TnWy2uoIuJMv8wwf+KD4QxQ8TiMg7wciJ++f9jkkdmvczjdl0gSteW