四、阿尔茨海默病先兆症状

我们研究认为，阿尔茨海默病有一定的先兆症状，与老人以前相比，主要体现在“5 不正常和 5 能”：记忆不正常；处理事情不正常；方位时间感不正常；语言不正常；情感行为不正常。能自理；能交流；能识人；能做事；能回家。

具体表现：

1.记忆力减退。近记忆力减退是痴呆早期最常见的症状。经常忘记近期的一些事情，例如与人约会、朋友的名字或电话，同时会忘记近期的一些事情，事后没有印象。

2.不能完成熟悉的工作。难以胜任日常家务，而这些家务通常不需要思考。例如，经常做饭的人现在却不知如何做。

3.语言障碍，甚至连简单的词汇也不能表达。每个人说话都会偶尔找不到合适的词，但痴呆患者经常忘记简单的词语或以不恰当的词语表达，结果说出来的话或写出来的字让人无法理解。

4.对时间和地点搞不清楚。忘记今天是什么日期，即使在熟悉的街道也会迷路，分不清白天黑夜。

5.判断力受损。比如不分季节乱穿衣服，花钱没有概念。

6.理解力下降。痴呆患者可能很难跟上他人交谈时的思路。

7.将物品或钱物错放在不恰当的地方。有可能把衣服放进冰箱。

8.情绪或行为的改变。可以无缘无故的情绪涨落，极不稳定，也有部分痴呆患者表现情绪淡漠，麻木不仁。

9.性格改变。糊涂、多疑、害怕、易激动、抑郁、淡漠、焦虑或粗暴等。

10.兴趣丧失。对日常活动不感兴趣，能几个小时地呆坐在电视机前或长时间地昏昏欲睡，对以前的爱好也会兴趣降低。

出现上述症状，需要及时看医生，尽早采取各种措施，及时有效地阻止和延缓认知功能衰退的速度，预防痴呆的发生。

知识窗

《柳叶刀·神经学》

《柳叶刀》——神经学杂志一项研究成果认为简单测试可预判阿尔茨海默病。该测试要求被测试者记住一些物品和一个故事，一般 30 分钟后回忆复述，但该测试则要求 7 天后回忆复述物品和故事，根据测试结果变化，可以预测将来患阿尔茨海默病风险。

老年人常迷路，或是由网格细胞缺陷造成

老年人常会迷失方向，主要有疾病和年龄增加两方面原因所致。近日，研究人员通过实验发现，老年人随着年岁增加导航能力逐渐退化，可能与大脑中枢神经皮质中的网格细胞缺陷有关。德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的研究人员发现了一种可能的原因，解释了老年人为何会空间定向困难。在老年人大脑中的导航中心区域，他们发现了一个异常不稳定的活动。研究结果发表在《当代生物学》杂志上。从长远来看，这些发现可能会为检测阿尔茨海默病开辟新的途径。空间定位和导航是人类思维最复杂的能力之一。为了引导我们以目标导向的方式穿越空间，人类的大脑必须处理大量的信息（从视觉刺激到肌肉系统提供的线索，再到我们自身的平衡感等），然而，随着年龄的增长，这些技能会日渐退化，直至严重影响到我们的独立性和生活质量。“当你在一个陌生的环境中走动时，迷路是完全正常的。不过这种情况更多地发生在老年人身上。到目前为止，我们对这些导航问题的潜在神经元机制还知之甚少，”该论文通讯作者、 DZNE的研究员说，“为此我们假设，导航问题的出现或许与神经元中所谓的网格细胞有关。即导航处理的一个主要部分是由这些位于大脑中枢神经皮质的特殊神经元——网格细胞单元完成的。”

在虚拟现实和真实空间中

为了验证这一假设，研究者对 41 名健康的年轻人和老年人进行了实验：“年轻”组由 20 名年龄在 19 ～ 30 岁的参与者组成，“老年”组包括年龄介于 63 ～ 81 岁的 21 位参与者。两组中都有男性和女性。实验将功能性磁共振成像（fMRI）和虚拟现实结合在一起：参与者必须通过计算机生成的景物进行导航，然后监控他们适时的大脑活动模式；第二个实验测试“路径集成”的能力：在此设置中，参与者沿着预定的曲线路径移动。到中途站点时，他们必须盲估所处位置与起点之间的距离和方向。由于这个测试是在两个实验当中进行的，因此它对真实空间和虚拟环境都进行了测试。

发射模式不稳定

“实验设计考虑到各个方面，结果证实了年轻的参与者在导航方面做得更好，这与之前的研究一致。此外，我们发现了导航性能下降和网格细胞活动缺陷之间存在联系，” DZNE高级科学家说。“在比较年轻人和老年人时，网格细胞的发射方式不同，具体来说，老年人随着时间的推移发射模式不太稳定，表明这些大脑回路在老年时期会受到损害，这可能就是许多老年人深受导航困扰的原因。”“网格细胞不仅在导航中，还在其他认知功能中扮演着重要角色，因此，我们的发现可能表明了老年痴呆症的一个关键机制，这不仅可以提供对衰老引起的神经生理学变化的深入了解，还能帮助设计由年龄增加导致认知能力下降的治疗方法。”

痴呆的早期征兆

尽管健康成年人也可能会出现导航技能的弱化，但这种下降被认为是阿尔茨海默病最早出现的症状之一。评估导航性能与网格细胞功能之间的关联可能有助于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的早期诊断，为此，有必要开发诊断方法来区分由年龄增加引起的导航能力下降和由疾病导致的衰退，这是一项具有挑战的任务，但我们的研究结果为今后的研究奠定了基础。

参考文献： Getting lost： Why older people might lose their way ： New clues on why our sense of direction tends to fade with age

生理时钟失调是阿尔茨海默病前兆

2018， Jan.29， JAMA Neurology

白天打瞌睡，晚上无法一觉到天亮——可能是阿尔茨海默病前兆。

2017 年诺贝尔生医奖主题“生理时钟”（ circadian rhythm）已被证实与许多脑部活动息息相关，包括生理时钟失调会影响记忆力及学习力等，一项近期发布于美国医学会《 JAMA》期刊的研究指出，生理时钟紊乱可能在阿尔茨海默临床症状出现前就会产生。这项研究针对 189 名平均年龄 66 岁、无任何阿尔茨海默临床症状的年长个体进行生理时钟追踪。其中一部分受试者透过正子电脑断层造影（positron emission tomography， PET）扫描来检测脑部是否有类淀粉蛋白斑块（ amyloid plaques）存在；一部分受试者透过脑脊液检测有无阿尔茨海默相关蛋白质存在；还有一部分同时接受两项测试。结果显示，其中 139 名受试者未发现有象征阿尔茨海默病前临床期的类淀粉蛋白存在，这些受试者几乎全部都有正常的睡眠／觉醒周期，除了一小部分因高龄、睡眠呼吸中止或其他因素有生理时钟被扰乱的问题。而另外 50 名受试者的脑部扫描或脑脊液检测，则发现有异常结果，这些受试者全部都有严重的生理时钟干扰问题（由他们晚间休息及白天活动的时间来定义）。即便在控制了睡眠呼吸中止、高龄及其他干扰睡眠等因素后，睡眠／觉醒周期紊乱现象仍旧存在。所有受试者都穿着类似跑步监测的设备在身上，为期一至两周，同时每天早上也要完成详细的睡眠记录。透过白天及晚上的活动监测，研究团队得以了解受试者如何分配 24 小时的休息与活动时间。在白天及夜晚有短暂活动及休息的受试者，脑部发现类淀粉蛋白的机会大增。

睡眠时类淀粉蛋白浓度会下降

研究者说，“参与此研究的受试者并没有睡眠不足的问题，但他们的睡眠是片断式的，晚上连续睡 8 小时跟白天分次小睡结果很不一样。”这项人体研究结果呼应了研究团队对小鼠进行的试验，这项研究近期发布于《 Journal of Experimental Medicine 》期刊，发现生理时钟干扰会加速类淀粉蛋白斑块于脑中的形成，此现象与阿尔茨海默病有强烈关联。作者在乙型类淀粉蛋白沉积症小鼠身上研究生理时钟紊乱带来的影响，透过将生理时钟的调控基因破坏，达到干扰生理时钟目的。“两个月后，相较于生理时钟正常的小鼠，生理时钟遭干扰的小鼠多出相当程度的类淀粉蛋白斑块，同时其脑部类淀粉蛋白浓度周期也发生改变。这是第一个证明生理时钟受到干扰会加速斑块沉积的数据。”先前于华盛顿大学进行的人体及动物研究都发现，类淀粉蛋白浓度的昼夜波动可预期，睡眠时类淀粉蛋白浓度会下降，许多研究同时显示睡眠被干扰或无法充足睡眠时浓度会上升。“在这项新研究中，我们发现临床前阿尔茨海默病患者，其生理时钟活动模式有较多片段，白昼间也有较多非活动或睡眠期，夜间有较多活动期。”华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）专家说。到底是生理时钟紊乱导致阿尔茨海默病？还是阿尔茨海默病改变了生理时钟？目前还太早为这个鸡生蛋、蛋生鸡的问题下定论。但至少我们了解到像这样的生理时钟失调现象，很有可能成为疾病前临床期（preclinical Alzheimerˊs disease，尚未有临床症状产生的阿尔茨海默病）的生物指标。我们希望在未来能够持续追踪这些受试者，继续了解是否他们的睡眠及生理时钟问题会提高发展出阿尔茨海默病的概率，又或者是阿尔茨海默病会持续对大脑造成影响而导致睡眠及生理时钟问题。