第一章
绪论

目前临床上应用的药物主要有两个来源，一是从自然界能够获得的天然药物；二是不存在于自然界中，必须通过人工制造的方法获得的化学合成药物。天然药物作为药物的主要来源之一，应用现代科学技术和方法对其结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及结构鉴定进行研究具有重要意义。本章将从天然药物的来源及分类、天然药物在新药创制中的地位和作用，以及天然药物抗肿瘤的历史、现状及发展趋势等方面展开讲述。

第一节
天然药物的来源及分类

一、天然药物的来源

天然药物来源丰富，种类繁多，主要包括植物、动物、矿物和微生物，并以植物为主。天然药物中含有结构复杂、数目众多的化学成分，这些化学成分作为初生代谢产物在生物体内各种酶的作用下经过复杂的化学反应过程生成更为丰富的化学成分，这些天然药物化学成分称为次生代谢产物或二次代谢产物，近年来也受到了广大研究工作者的关注。

我国天然药物资源蕴藏丰富，中药资源以自然资源为主。虽然物种间的形体构造、生理机能以及生态环境千差万别，但从自然属性来讲分别属于植物、动物和矿物。即我国中药资源基本上是由药用植物、药用动物和药用矿物三大类构成的。

据统计，我国的中药资源有 12 807 种，药用植物占全部种类的 87％，药用动物占 12％，药用矿物不足 1％。我国药用植物有 11 146 种（包括 9 933种和 1 213 种下单位）。藻类、菌类、地衣类低等植物，有 459 种，91 科、188 属；苔藓类、蕨类、种子植物类高等植物，10 687 种，分属 292 科、2 121 属。据调查统计，我国有药用动物 1 581 种，分属 11 门、33 纲、141目、415 科、861 属。其中，陆栖动物 330 科、720 属、1 306 种，海洋动物85 科、141 属、275 种。药用动物中以脊椎动物门占有较大的优势，包括了约 62％的药用种类。脊椎动物中的圆口纲、软骨鱼纲和硬骨鱼纲泛称鱼类，我国药用鱼类有 104 科、232 属、412 种，其中，海洋鱼类 83 科、145 属、262 种，占药用鱼类的 60％以上。据调查，我国有药用矿物 12 类、80 种（原矿物）。相信随着科学技术的进步、医疗实践的发展以及国家、地区、民族间文化交流的扩大，一些物种还会不断地得到发现和认识。

二、天然药物的化学成分分类

近年来，天然化合物因其使用历史悠久、药理作用多样，且相对安全的特点而越来越受到人们的重视。天然药物研究的最终目的是发现有药用价值的天然化合物，为开发新药奠定基础。这就必须将化学成分的研究与药理学研究紧密结合，确定有关化学成分的活性属性，这里涉及有效成分、生物活性成分、非活性成分的概念。

有效成分（effective constituents）是指天然药物中具有一定生物活性、能代表天然药物临床疗效的单一化合物，其与临床功效相一致或密切相关，是天然药物发挥临床疗效的物质基础。如中药麻黄（ Ephedra sinica Stapf）全草一般作为发汗、平喘、解热的药物，其中的左旋麻黄碱（L－ephedrine）具有平喘、解痉作用，可以认为是麻黄的有效成分。

生物活性成分（bioactive constituents）是指经过药效实验或生物活性实验，证明对机体有一定生理活性的成分。其具有一定生物活性的化学成分，但这种生物活性不局限于是否与相应的药用植物或传统中药临床功效有关系。如中药前胡（ Peucedanum praeruptorum Dunn）具有散风清热、降气化痰的功效，而其中的白花前胡丙素（praeruptorin C）具有钙离子拮抗作用，能扩张冠状动脉血管，虽然这和前胡的传统功效关系不大，但可以认为是中药前胡中的生物活性成分。生物活性成分虽然不能完全解释天然药物的临床功效，但为发现具有新活性的天然药物分子奠定了基础，也是天然药物化学研究中很重要的部分。

非活性成分（inactive constituents）是指既没有发现与天然药物临床功效相关的活性，又暂时没发现其他明显生物活性的成分，但这类成分从天然有机化学的角度仍具有一定意义，特别是一些骨架独特、结构新颖的天然分子。

值得强调的是，在中草药及其他天然药物中，真正搞清有效成分的品种并不多，更多的是一些生物活性成分，即经过不同程度药效实验或生物活性实验证明对机体具有一定药理活性的成分。但它们并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有效成分。况且，所谓有效成分、生物活性成分、非活性成分不能简单机械地加以理解。一些暂时没发现生物活性的物质，随着科学的不断进步，新靶点的不断发现，将来完全有可能挖掘出重要的生物活性，提高其药用价值。

第二节
天然药物在新药创制中的地位和作用

我国拥有 14 亿的人口，人民的用药问题是一个关系到国计民生的重大问题。多年来我国的新药研究以仿制为主，具有自主知识产权的创制药物很少，我国新药研发目前面临着由仿制向创制的根本性转变。在这个过程中，天然来源的活性成分是化学实体类新药发现的最重要来源。我国具有悠久的中医药历史和丰富的用药经验，从中草药活性成分中寻找和发现新药更是我国新药创制的优势和特色所在。

药用植物通过提取分离、结构测定并结合生物活性发现其药用价值，然后按照新药开发的要求和程序，通过大量的研究工作和临床试验发展成新药，如降血压的利血平（reserpine）、解痉的阿托品（atropine）、抗肿瘤的长春碱（vinblastine）和紫杉醇（taxol）等均为典型的代表。我国在这一领域也有十分成功的例子，如我国学者通过联合攻关从药用植物黄花蒿（ Artemis ia annua Linn.）中分离得到的抗恶性疟疾新药青蒿素和双氢青蒿素在国际上产生了重大影响，主要发明人屠呦呦教授为此荣获 2011 年度的拉斯克奖，2015 年诺贝尔生理学或医学奖，成为第一个获得诺贝尔自然学奖的中国人。我国学者从中药五味子［ Schisandra chinensis （Turcz.）Baill］中分离得到新化合物五味子丙素（schisandrin C），具有降血清谷丙转氨酶的作用。对五味子丙素进行结构修饰，获得了一系列衍生物，其中联苯双酯（bifendatatum，biphenyldicarboxylate）被证明有很好的抗肝炎作用。深入的研究工作和临床试验证明，联苯双酯在治疗慢性肝炎中，降谷丙转氨酶至正常水平有效率达80％以上，明显优于国内外同类型药物，包括日本的甘草酸和德国的水飞蓟素。接着又对联苯双酯的结构进行了简化，发现了双环醇（bicyclol），双环醇具有更好的抗肝炎效果，且化学结构更趋简单，已经发展成更具优势的治疗肝炎新药。以五味子丙素为先导化合物，经过结构修饰和优化发展成联苯双酯和双环醇两个抗肝炎新药是我国中药和天然药物活性成分研究和开发的典型代表。

我们应用天然药物化学和药理学的知识和技术确定中药和天然药物中与临床疗效相关的有效成分，在此基础上指导中药的研究与开发，在组方的形成、工艺的优化、质量标准的制订、剂型的选择等每个步骤中以有效成分为依据，使中药研究与开发的成果建立在现代科学的基础上，用现代科学理论诠释中药治疗疾病的科学内涵，这样才能使传统中药适应现代社会的需要，努力促进中药的现代化和国际化。

第三节
天然药物抗肿瘤的历史、现状及发展趋势

人类在同疾病做斗争的过程中，首先应用的就是天然药物。远古时期，在尼罗河、底格里斯、幼发拉底河和黄河的四大流域地区的人民就开始应用以植物为主的天然药物治疗疾病，可以说天然药物为全人类的身体健康和繁衍生息做出了突出贡献。尤其是我国劳动人民在长期的生产实践和同疾病做斗争的过程中积累了丰富的经验，逐渐形成了独具我国特色的中医药学，为我们留下了在世界上具有重要影响的文化瑰宝。

1958年，美国科学家从长春花［ Catharanthus roseus （ L .） G . Don ］中研究开发了抗癌新药长春碱（ vinblastine ），1963 年又开发成功了长春新碱（ vincristine ）。1962年，从埃塞俄比亚的卵叶美登木（ Maytenus ovatus Loes .）果实中分离得到了抗癌活性很强的微量成分美登碱，当时轰动全球。1971年，从太平洋红豆杉（ Taxus brevifolia ）中分离得到，并确定了结构的二萜生物碱紫杉醇（ taxol ）则是以新颖复杂的化学结构、独特的抗癌机理引起人们的极大兴趣，至 20 世纪 80 年代成功开发为抗癌新药，被誉为世界抗癌药物研究的重大突破。

新中国成立后，各项事业焕发生机，蓬勃发展，特别是党和政府十分重视中医中药研究，中药和天然药物的研究进入了一个崭新的时代。我国天然药物化学工作者充分利用我国中药和天然药物资源丰富的优势，生产了麻黄素（ ephedrine ）、芦丁（ rutin ）、洋地黄毒苷（ digitoxin ）、咖啡因（ caffeine ）、小檗碱（ berberine ）、粉防己碱（ tetrandrine ）、加兰他敏（ galanthamine ）和山道年（ santonin ）等一批天然来源的化学药物。特别是在合成激素药物的原料药薯蓣皂苷元的生产上更是取得了突破，不仅解决了我国自己的需求，而且还能大量出口。在源于中药和天然药物的新药创制方面也取得了很好的成绩，开发出抗胆碱药山莨菪碱（ anisodamine ）和樟柳碱（ anisodine ）、抗老年痴呆药石杉碱甲（ haboyin ， selagine ）和黄皮酰胺（ clausenamide ）、抗癌药三尖杉酯碱（ harringtonine ）、高三尖杉酯碱（ homoharringtonine ）、10－羟喜树碱（10－ hydroxy camptothecin ），抗白血病药物甲异靛（ meisoindigo ）。

在我国，天然药物研究的主要对象是中草药，研究的主要目的之一就是确定中药的物质基础，阐明中药治疗疾病的科学内涵。但至今真正完全阐明物质基础的中药并不多，其原因是多方面的，首先是中药所含的化学成分是一个复杂的体系，每味中药含有的成分就很多，临床常用的中药复方含有的成分就更加复杂，研究起来难度极大；其次是传统的天然药物化学研究有注重分离测定的新化合物的结构和数目，片面追求发表论文的倾向，对传统中药开展这方面研究取得的成果可能不尽人意；第三就是生物活性测试体系不能真正反映中药的临床疗效，故不能确定其与临床疗效相一致的物质基础。

针对上述状况，我国今后天然药物抗肿瘤的研究应该积极鼓励针对传统中药和中药复方开展有效成分的研究，在化学研究方面应该密切结合一些现代分析手段，如 HPLC － MS 、 UPLC － MS 、 LC － NMR 等现代高新技术，研究清楚其中的常量成分和微量成分；在化学成分的体内过程研究中应用多组分、多成分的药代动力学与药效动力学相结合的方法；在生物活性研究中应使用病证结合，以病为主的动物模型跟踪确定与中药临床疗效一致的成分，并力求引入代谢组学、蛋白组学这些复杂体系研究的系统生物学方法，综合这些研究结果并应用数理统计模型进行整合，确定相关的化学成分，并尽可能定量描述这些成分对生物效应的定量贡献，这样可以在一定程度上阐明中药的物质基础。

中药的物质基础是中药学其他领域研究工作的前提，只有在明确物质基础的情况下才能进行中药作用机制、中药新药开发以及中药的质量可控等研究，为解决中药研究、开发与使用过程中的实际问题奠定基础。 lddp6xYhojjj5bHTFxSG2rbcHkZhap7BWd5EVtgxk3HLE0KGTnAjmQFAMykfYPwM