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步入秦汉时期，随着中国大一统王朝的出现和国力的日臻强盛，中国与世界的互动也更加频繁。不过，由于技术的限制，这一时期中国更多的是面向西北部的陆路地区探索未知的世界，而非东南方向的海洋。当中原王朝面向北方时，必然要与游牧民族相遇。日本学者杉山正明（Masaaki Sugiyama）就提出了游牧民族对于沟通欧亚的重要性。他认为游牧民族通过移动将各地的绿洲串联，并给出了“没有游牧民族为中心的中央欧亚，就没有内部连接”
的观点。根据宿白的考古研究显示，在今日俄罗斯境内的米努辛斯克和西北的托木斯克，以及托博尔河与伊路西德河汇合处都发现了战国至西汉时期的铜镜，而被认为是北匈奴的遗物。
此外，在贝加尔湖、叶尼塞河上游、高加索地区以及刻赤均有匈奴和东西交流的遗迹。但是，除了汉王朝和匈奴双方的和平贸易与物品的流通外，中原王朝也不得不应对游牧民族的挑战，而他们也已经在沟通中西的过程中逐渐发展壮大，并成功引入和掌握了可以用于军事的技术。例如，当面对匈奴这样强劲的对手时，秦汉王朝都不得不调动大量的人力和物力与之周旋。
秦朝修筑了被称为“世界奇迹”的长城作为防御工事，又派大将蒙恬发动防御性的军事行动，最终得以“却匈奴七百余里，胡人不敢南下而牧马”。到了西汉时期，中原王朝和匈奴的军事冲突日渐升级。正是在这样的背景下，刚完成王朝治国方略调整——从崇尚黄老之术的“无为”转向独尊儒术的“进取”——的汉武帝出于军事战略考量，于公元前139年派遣张骞率一百余人出使西域，意图联合西部的大月氏共同对抗匈奴。在西行途中，张骞被匈奴人抓获，羁留匈奴十余年，最后逃脱抵达大月氏。但是，当张骞到达目的地后，却发现大月氏自西迁后，“地肥饶，少寇，志安乐，又自以远汉，殊无报胡之心”
，最终导致他出使西域的战略意图没有实现，而在张骞无奈东返时，又被匈奴俘获，拘留一年时间，最终回到汉朝。
虽然张骞出使西域没有达到联合大月氏抵抗匈奴的军事战略目的，但是他却掌握了大量前所未闻的关于西域的第一手资料，为进一步加强中原和西域的交流，甚至为打通中国和西方的交流路径奠定了基础。所以，在历史上将张骞出使西域称为“凿空”之举。在此之后，出于商贸和军事目的，东西交流日渐频密，出现了从长安出发，途经天山南北的西域北道和西域南道这两条主干道，以及众多小线路，形成了联通东西的陆路交通网络。具体而言，从长安出发，至兰州，经河西走廊的武威、张掖、酒泉、敦煌，到玉门，然后选择西域北道或南道。西域北道线路包括龟兹、阿克苏、疏勒等地，而西域南道囊括鄯善、精绝、于阗等，然后再跨越葱岭，经大宛、粟特、安息，最终到达大秦。除了南北两道外，还有若干小线路，构建起交流通道与网络。这一东西交流的陆路网络将我国两汉时期世界上东西方的汉王朝、贵霜帝国、安息帝国和罗马帝国联通起来。
需要阐明的是“丝绸之路”这一概念虽然为世人所熟知，但却并非张骞出使西域后就立刻出现的概念，而是在将近2000年后，在公元1877年由德国旅行家和地理学家李希霍芬（Richthofen，Ferdinand von）所提出的。他用“丝绸之路”一词来指代汉朝丝绸外销的线路，但不包括汉代以后的历史。另一位德国人奥古斯特·赫尔曼（A. Herrmann）则直接将“丝绸之路”一词用在他1910年出版的著作《中国与叙利亚间的古代丝绸之路》（
Die alten Seidenstrassen
zwischen China und Syrien
）的著作标题中。虽然在赫尔曼对于李希霍芬所提出的“丝绸之路”时间和线路总结有误
，却使得这一概念广为人知。
至20世纪20年代，随着赫尔曼著作的传播，国内外学界已经逐渐出现“古丝商之路”或“蚕丝贸易通路”等说法，此后又出现“丝道”“丝路”等提法，并广为传播。1939年瑞典考古学者斯文·赫定（Sven Hedin）出版了一部名为
The Silk Road
的著作，进一步将“丝绸之路”的概念具象化。20世纪30年代，“丝路”的概念已经被学界广为接受。根据学者邬国义的研究发现，最早以“丝绸之路”指代“丝路”或“丝道”的材料出自1943年2月《申报》上所刊载的《马来亚纵横谈》，
而“丝路”的概念也在20世纪40年代逐渐出现在当时的中学地理课本之中，使得“这一时期已经约定俗成地称为‘丝路’或‘丝道’，其概念业已进入大众视野，传播普及到了广大的学生和普通民众层面。虽说此后政局发生重大变化，其名称和基本概念仍保留并传承下来”
。
“丝绸之路”也绝不是一条单一沟通中西的道路，而是指代中国与地中海世界之间，贯穿欧亚的道路网络。荣新江指出，“丝绸之路是一条活的道路”，其所连接的空间“也不仅仅局限于中国与中亚、南亚的交往，还包括西亚、地中海世界，以及海上丝路所连接的朝鲜半岛、日本、东南亚等地”
。对于张骞此行的意义，刘迎胜认为“在张骞出使西域以前，波斯和相继而起的亚历山大政权将驿站体系和交通网络从西亚延伸至欧洲，而张骞出使西域则将连通亚欧交通的东段路线构建起来”
。
在张骞的“凿空”之举后，于公元前129年、前121年和前119年，汉武帝派遣卫青和霍去病先后三次发动对匈奴的大规模军事行动，将汉朝的影响力进一步向西北延伸。在汉朝军事胜利的背景下，张骞于公元前119年第二次出使西域，并于公元前115年顺利返回长安。在这次往返过程中，道路畅通，没有发生第一次出使过程中两次被羁押的事件，也由此可见匈奴的势力范围在与汉朝的军事对抗中逐渐缩小。虽然在唐代诗人李颀的《古从军行》中有“年年战骨埋荒外，空见蒲桃入汉家”对于汉王朝和匈奴作战的批判之语，但双方军事行动的一个客观事实是直接打通了连接东西的交通线，促进了东西商贸往来，让西域甚至更远地方的物种与商品同中原地区进行交换。张骞此行率领许多副使，随从达三百余人，又备有牛羊、金帛等物。张骞派遣随行副使分别前往临近小国与其加强联系，如乌孙即派使节随同张骞返回长安，并向汉武帝进献“汗血宝马”，而张骞将沿途见闻做了汇报。
降至东汉时期，南北匈奴分列，南匈奴内附汉朝，进一步实现了民族融合，而北匈奴逐渐西迁。公元73年和89年至91年，东汉先后以窦固和窦宪为首，又发动了两次与匈奴的大规模军事行动，以致最后窦宪大败北匈奴与稽洛山，燕然山刻石记功而还。东汉派遣班超为西域都护，进一步打通并维护了西域北道，又于公元97年派出甘英出使大秦（罗马帝国）。虽然甘英因受信息误导折返而回，但一系列的军事和出使活动使得两汉时期东西沟通与交往的路线得以贯通，商贸往来日渐频密，农作物与技术的交流蓬勃发展。最终，在与匈奴的交战过程中，汉王朝所代表的中原文明的胜出，为中国通往外面的中亚走廊带来了安定的秩序。在汉王朝和匈奴的交战过程中，一部分匈奴部落内附，加速了民族融合进程；另一部分匈奴则经历过两次主要的西迁，将汉王朝的器物、丝织品和铜镜等带入欧亚草原地区。目前考古学界大致发现了两条匈奴迁徙路径：其一是至新疆巴里坤湖，经天山北麓向西进入中亚、黑海地区；其二，从米努辛斯克途径伏尔加河进入草原地区。
如铜镜、丝织品、玉器、骨弓弭、铜鍑等器物被广泛发现于中亚和东欧地区。张骞所开辟的这条贸易与文化互动走廊是贯穿整个欧亚大陆的商贸网络的中轴线与枢纽，也将中国更好地融入世界体系之中。
在这一时期的商贸网中，汉代贸易快速向外扩张，商品向西域和更远的地中海区域流动，蚕丝无疑是这一时期最为重要的贸易物品。公元前128年，当张骞出使西域到巴克特里亚境内时，就曾注意到一些地方出售着丝织品和竹器等中国商品，并了解到这些东西都是取道孟加拉湾从中国西南部运来的。
余英时在他的早期著作《汉代贸易与扩张：汉胡经济关系结构研究》中就曾提出大量中国商人到西域进行贸易的事例，并提出了汉朝商人的冒险性不比罗马商人差的观点。
正是由于这些勇于探险的商人推动，使得汉朝的经贸版图快速向外延伸，丝绸远销欧洲，而在地中海彼岸的罗马帝国就对东方的这种当时的“奢饰品”格外向往。老普林尼（Gaius Plinius Secundus）就曾抱怨说，罗马大量的黄金都流向了东方，去购买这种薄如蝉翼的纺织品。学者郭小红则提出“大量的（丝绸）需求迅速消耗着罗马的黄金储备，造成国库空虚”。
2018年6月1日，在西安秦始皇陵博物院举办了“庞贝：瞬间与永恒——庞贝出土文物特展”。在横跨欧亚大陆而来的120件参展文物中，来自那不勒斯国家博物馆所藏的油画《飞舞的女祭司壁画》得以与参观者见面。画中女祭司身着丝绸的形象，印证了蚕丝在当时罗马帝国境内流行的情况，也在数千年后让“丝绸之路”两端的文明再次相遇。
随着“丝绸之路”的开辟，东西方的信息逐渐为彼此所知，有助于中国对世界的探索和交流。例如，在《后汉书》卷八十八《西域传》中，记载了条支、安息和大秦等欧亚国家的信息，及其与汉王朝交往的情况。在“安息”条目下详细描述了安息的地理方位和物产情况，如载有“安息国，居和椟城，去洛阳二万五千里。北与康居接，南与乌弋山离接。地方数千里，小城数百，户口胜兵最为殷盛。其东界木鹿城，号为小安息，去洛阳二万里”
。汉章帝章和元年时，安息国曾遣使进献狮子和符拔。汉和帝永元九年（公元97年），班超即派遣甘英出使大秦，就是听闻安息人所言“海水广大，往来者逢善风三月乃得度，若遇迟风，亦有二岁者，故入海人皆赍三岁粮。海中善使人思土恋慕，数有死亡者”
的警告，才终止了继续西行的计划。不过，根据余英时的研究，安息“在中国与罗马的丝绸贸易中，更多的是起了中间人的作用，而不是消费者的作用”
。因此，安息人有意地阻止中国与罗马的直接贸易。
然而，虽然东西交流可能被有意地阻碍，但并没有被抑制，而且在东汉桓帝时期实现了汉王朝与罗马帝国的直接对话。《后汉书》对罗马帝国的称呼是“大秦”，其载“大秦国，一名犁鞬，以在海西，亦云海西国。地方数千里，有四百余城。小国役属者数十。以石为城郭。列置邮亭，皆垩堑之”
。在史料中还特别提及了大秦和安息、天竺通过海陆进行贸易的情况。根据《后汉书》记载，公元166年罗马皇帝安东尼曾派使者前往洛阳觐见东汉桓帝，并携带象牙、犀牛角、玳瑁等物品进献，东西方的直接交流与对话“始乃一通焉”。值得注意的是，这次来自罗马的使者由汉朝日南郡（汉武帝元鼎六年，“公元前111年”设郡，属交州管辖，今属越南东部）登陆，
并呈献贡品的。这不仅彰显出两汉大一统王朝的国力，更提醒我们这些使者可能是通过海路经过印度洋和南海到达日南郡，然后经陆路前往洛阳的。
实际上，在《汉书》卷二十八《地理志》中还有不少描述关于东海和南海的记述，如：
自日南障塞、徐闻、合浦船行可五月，有都元国，又船行可四月，有邑卢没国；又船行可二十余日，有谌离国；步行可十余日，有夫甘都卢国。自夫甘都卢国船行可二月余，有黄支国，民俗略与珠厓相类。其州广大，户口多，多异物，自武帝以来皆献见。……自黄支船行可八月，到皮宗；船行可二月，到日南、象林界云。黄支之南，有已程不国，汉之译使自此还矣。
以上记载中的日南、都元国、邑卢没国、谌离国、甘都卢国等均为今日东南亚国家，如印度尼西亚、越南、缅甸等的古国名称，而黄支国则有可能位于今日印度东海岸一带。由此可见，在两汉时期中国已通过海路与海外交通，特别是经南海到距离中国较近的东南亚地区，以及印度洋东海岸。只不过这一时期，由于航海技术的限制，海上交流更多以近距离和浅海为主。
除了丝绸的外销，其他各种商品、技术、文化均在张骞的“凿空”之行后蓬勃开展起来。例如，贰师将军李广利对大宛的军事行动，作为结果之一，在司马迁《史记》中记载了公元前102年“移植蒲陶于内地”的史事。阎宗临认为蒲陶即葡萄，是希腊文Botrus的音译，汉代以葡萄为图案，看出其受希腊文化的影响。
农作物种如石榴、苜蓿、葡萄、胡桃等，也在此时期开始进入中原地区，而传统中原出产的桃、杏、梨等农作物则经丝路传到西域、中亚和欧洲。除了农作物外，“丝绸之路”上广泛交流的，还有医学和军事技术、文化与宗教、视觉（雕刻、绘画）与听觉（鲁特琴等、胡乐）艺术，以及物种（如马匹）和族群的迁徙等。在米华健所著的《丝绸之路》一书中，作者将丝路上的互动囊括为三大主题，即“丝绸之路上的生物学”“丝绸之路上的技术”和“丝绸之路上的艺术”，
展现出东西互动内容的广泛性。除上述内容外，在《新全球史》一书中，作者本特利和齐格勒提出在公元2世纪至3世纪汉王朝和罗马帝国都发生了大规模的传染病，并提出了“交易丝绸的人也在交易细菌”的观点，
提醒着读者细菌和病毒为载体的传染病也是东西方互动的一部分。
由此可见，东西方的紧密互动与联系验证了本特利所提出的“全球史观”，以“丝绸之路”为代表，东西方打破了边界的限制，进而实现着长距离贸易、文化交流、物种传播和人口迁徙，进而相应推动了东西方经济活动的发展，也促进了文化的互动与融合、宗教思想的交融与传播。更为重要的是，自丝路开辟后，它不仅仅代表一个地理概念和所限定的经济内涵，而且在历史发展的长河中，被东西的互动赋予了更多政治和文化涵义。
承接两汉之后的魏晋南北朝时期，继续保持和延续了同世界的商贸往来与文化互动。一方面佛教在这一时期经历了大发展，另一方面贸易规模继续扩大。自东汉明帝时期佛教传入中国后，这一起源于古印度东北部的宗教在魏晋南北朝时期快速地发展起来，而翻译佛教经典成为这一时期的主要内容。如，安世高、支娄迦谶都翻译了大量佛教经典著作，至两晋南北朝时期，鸠摩罗什、释道安、慧远等都曾对佛教传播发挥过重要作用。这一时期著名的高僧法显也曾历经各种险阻赴印度求取佛法，并最终回到中土，而他所选择的线路凸显了跨越边界的互动与交往。法显在65岁时出发前往古印度，当时他选择了陆路方式。法显沿“丝绸之路”出西域、经中亚和古印度西北部地区，最终到达佛教发源地。而当他返回时，法显则选择了海上交通方式。他先乘船到达斯里兰卡，后横穿印度洋、过马六甲海峡，经南中国海，北上抵达山东半岛，并最终历经13年，以78岁的高龄回到建康（今南京）。法显西行求取佛法本身凸显了不同文明在这一时期的交融与互动，而所行路线更体现了在陆路“丝绸之路”外，还可经海上线路与世界交往的事实。
与之同时，佛教的发展不仅是一个文化传播的过程，更是一个文化融合的过程。在佛教由南亚次大陆经中亚、西域传入中国这条线路上，出现了一种独特的文化形态——犍陀罗文明。古犍陀罗是南亚次大陆十六古国之一，在佛教传播的过程中，它融合了古希腊、古罗马的人物雕塑风格，在人物的发式、衣着纹饰等方面，呈现极具特色的样貌。而当佛教经中亚、西域传入中原时，“丝绸之路”上的早期佛教艺术也受到犍陀罗文明的影响，如敦煌莫高窟被阎文儒认为“在汉代雕塑艺术基础上吸收了印度、犍陀罗的佛教雕塑艺术，创造出初期新型的佛教雕塑艺术”
。南北朝时期北方开凿的如三大石窟：莫高窟、龙门石窟、云冈石窟，以及南朝林立的“四百八十寺”都见证着这一时期佛教文化的兴盛与中原文明的交融。
在佛教途径西域引入中国后，又继续向东传播，输入朝鲜和日本。根据高句丽史书《三国史记》的描述，公元372年（小兽林王二年夏六月）前秦君主苻坚曾“遣使及浮屠顺道送佛像、经文。王遣使回谢，以贡方物”
。这条记载不仅证明十六国时期依旧保持了与周边国家的互动态势，而且也印证了佛教在经过西域传入中国，在经过一段时间的本土化进程后，继续东传的事实。当然，除了佛教以外，在魏晋南北朝时期祆教（琐罗亚斯德教）、景教和摩尼教也在这一时期随着商队和人口的流动而传入中国，而中原地区的文化典籍则被传播到西域、中亚一带，充分体现了“丝绸之路”上文化交流的“涵化”互动性。
除了宗教与文化的互动外，贸易也在魏晋南北朝时期快速发展。除丝绸等传统商品之外，以玻璃器为代表的工艺制品引入中国。中国古代输入的玻璃制品多源自伊朗、叙利亚、埃及等地，自两汉已经开始输入，不少考古发掘品可以证实。至魏晋南北朝时期，由于海上线路被更加广泛地利用，“海上丝路”已经初见雏形。这一时期玻璃的进口规模逐渐增大，分别从西北陆路和海路进入中国境内。根据沈福伟的研究，1970年出土于南京象山的东晋王氏七号墓中的白色玻璃器皿，大量使用了石英砾，被认为是从拜占庭传入中国的。
现存在南京市博物馆内的东晋玻璃罐，也是玻璃器传入中国的最好的实物见证。正是在文化和贸易往来日渐频繁的大趋势下，许多中亚、西亚，乃至欧洲的商人往来于“丝绸之路”上，甚至定居中国。在杨衒之所著的《洛阳伽蓝记》中有记载，“自葱岭已西，至于大秦，百国千城，莫不欢附，商胡贩客，日奔塞下，所谓尽天地之区已。乐中国土风，因而宅者，不可胜数。是以附化之民，万有余家”。
通过这些文字，魏晋南北朝时期洛阳的繁华程度与东西交流的情况是可以想见的。
这一时期，随着中外互动的加强，特别是和东南亚国家的交往日渐频繁，一系列“异物志”类的书籍开始出现，而其作者大都来自靠近东南沿海的吴国。例如，杨孚著《异物志》、沈莹著《临海水土异物志》、朱应著《扶南异物志》、万震著《南州异物志》等。其中，如《扶南异物志》描述了他出使扶南国的见闻，介绍了扶南、林邑、南洋群岛、天竺等地物产和地理知识。而万震所著的《南州异物志》则记载了“如乌浒、扶南、斯调、林阳、典逊、无论、师汉、扈利、察牢、类人等国的地理风俗物产，多为前代史书所阙，有很高的史料价值”
。这些《异物志》书籍为当时的中国人积累了大量域外地理知识和实用信息，为进一步展开交流奠定了基础。