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1.7 睡眠学作为一门学科是怎么出现的?

人类已经存在于地球上很久了,科学界一般认为从会使用工具开始我们才能被称为“现代人类”。而现代人类直到1935年才真正开始系统地对睡眠和觉醒机制进行研究,也就不到100年的历史。而从1953年发现快速眼动睡眠开始,睡眠学作为一个单独学科到现在(2022年)也不到70年。

在古希腊神话中,人们将睡眠之神修普诺斯(Hypnos)视为死亡之神塔纳托斯(Thanatos)的兄弟。曾经,人们觉得人睡着了没有意识是一件特别可怕的事情,所以在科学领域没有人认真研究过睡眠,就连走在科研前沿的芝加哥大学都一度被排挤。因此,我们“昏睡”了很长时间,之前对睡眠一无所知。以前对睡眠的研究主要是研究表面现象,并且不是从原理和机理角度去研究,直到最近几十年睡眠研究才有了突飞猛进的发展。现代的睡眠学科研究队伍一般是由脑神经学、生物化学、心理学、麻醉学的跨学科教授和科学家们组成的,在现代科学领域是比较新的一门学科。

通过回顾睡眠学的意外发现和快速发展的现代历史,我们可以很清楚地了解睡眠时大脑是如何运转的,以及更进一步了解睡眠的运作机制。

1916年,一种神秘的流行性脑炎迅速地在欧洲蔓延,患者在发病时表现出嗜睡和肌肉无力,大约有100万人因此而死亡。这个被称为“20世纪最令人困惑的流行病之一”的疾病叫作昏睡性脑炎,其死亡率接近40%,但是该传染病第二年就突然消失了。自20世纪40年代有记录以来,一直到现在也只有零星的案例报道。当时在维也纳的一位神经病学家冯·埃科诺莫(Von Economo)对这些患者的大脑进行了验尸检查,他发现这些患者大脑的不同部位都有病变,而且不同部位对应不同的睡眠症状,也就是说这些患者很可能是因为脑膜炎导致睡眠问题而死。失眠无法入睡的患者,病变位于视前区和下丘脑前部。而几乎整天都在睡觉的嗜睡症患者,他们的下丘脑后部有病变。基于这些临床观察,冯·埃科诺莫提出了视前区的下丘脑前部是人类的睡眠控制中心,下丘脑后部是清醒控制中心,算是对睡眠的第一次意外科学发现,开启了人类对睡眠的科学研究。但此时睡眠并未引起科学界的重视,即便之后的动物大脑电刺激实验证实了冯·埃科诺莫的发现,暨大脑不同区域控制动物的不同睡眠状态。在现代脑科学出现之前,人类普遍认为睡觉是被动行为,也就是说:光线昏暗了,天黑了,温度低了,人就会自然地想睡觉,睡觉是由来自外部世界的知觉引发,而不是人自身的需求。1929年德国精神病学家博格(Berger)在人头皮上记录到了脑电波活动,为后来的睡眠医学研究打下了基础。1935年,比利时神经电生理学家布雷默(F.Bremer)通过切断猫脑干不同位置的横断面发现脑干的内部神经信号控制着生物体是否可以醒来。当时人们还不清楚神经信号是人体自动产生的还是外部的感觉刺激造成的,这个在脑科学领域非常重要的实验只是对睡眠—觉醒机制解剖学的最粗浅认识,但为后来的研究提供了基本的方法和方向。

1935年,德国研究员邦宁(Bunning)发现了人体内生物钟的存在。仅仅两年后的1937年,Loomis的团队通过放大后的电波监测发现了五个睡眠阶段 ,并对每个阶段的脑电波进行了命名。他们还发现睡眠的五个阶段并非完全按顺序切换的,阶段切换有可能是内源性刺激的结果(见图1-8)。这首次揭示了睡眠不是简单的全身休息,而是有很多脑部活动的特殊状态。

图1-8 睡眠结构图

1939年,芝加哥大学教授克莱曼(N.Kleitman)出版了《睡眠与觉醒》,这本书迅速成为世界各地睡眠研究者的“圣经”。这本书涵盖了克莱曼多年的睡眠研究成果,包括各种睡眠障碍、睡眠过程中的温度变化以及觉醒周期的观察总结,促进了人类对睡眠神经生理学的理解。他在1925年加入芝加哥大学时建立了世界上第一个睡眠实验室,是世界上第一个完全专注于睡眠研究的学者,被公认为“睡眠学奠基者”。

1949年意大利的电生理学家莫瑞兹(G.Moruzzi)和美国的解剖学家马古恩(H.W.Magoun)沿着比利时的布雷默的研究方向,通过电刺激脑干网状结构引起觉醒反应,从而证明脑干网状结构在觉醒中的重要作用,1949年他俩在EEG脑电波杂志第一期上发表的论文中提出了这一结论,从此奠定了现代脑神经科学的基础。人们终于知道脑干中内生的神经元系统负责激活皮层,是内源性的自主行为,不需要外部刺激也会执行。换句话说,终于有人发现了人类大脑内有一种内源性的自动控制系统,唤醒和入睡都不依赖于其他外部感觉刺激,也就是说并不是因为天黑了才睡觉,而是因为神经积累疲劳过度后自动要求睡觉。

在1951年12月的一个深夜,芝加哥大学睡眠实验室的研究生尤金·阿瑟林斯基(Eugene Aserinsky)为了写毕业论文,把学校地下室仓库中一台古老破旧的脑电波机(Offner Dynograph)翻修后接在了8岁儿子的头上,意外发现了人类在睡觉的某个阶段眼睛会快速移动,同时观察到大脑皮层高度活跃。尤金虽然读过两所大学但都辍学了,只有高中文凭的他孤注一掷地说服了芝加哥大学录取他做研究生,因为穷困潦倒,妻子还怀着二胎,尤金全家人都靠经费和导师借款为生,住在校园中一个简易的改建屋中。由于没有经费,只能拿儿子来做实验。他在看到结果时还一度怀疑是这破旧的老机器出问题了,担心写不出论文会断送前途,没想到这却成为人类科学史上的一个重大发现。

1953年,尤金和其导师克莱曼博士经过多次重复实验后在权威的《科学》杂志上发表了一篇题为《睡眠期间定期出现眼部运动及其伴随的现象》的论文,其中描述的大脑快速眼动睡眠状态(REM)轰动了全世界,并进一步证明睡眠是大脑内源性激活的一种人类生理必需的状态。快速眼动睡眠的发现引起了全球科学界对于睡眠研究的兴趣。1953年,科学界对于人类睡眠获得了全新认识,之前作为脑科学分支的睡眠研究才自此独立,成为一个真正的科学领域。就在同一年,科学家也发现了DNA,那可谓生命科学突破丰收的一年。第二年,研究继续发现夜间睡眠是由几个重复周期组成。快速眼动睡眠对大众常识的冲击之巨大,也反映在当时的流行文化中,欧美著名的另类音乐乐队R.E.M.就是以此命名。

虽然我们一直都知道梦的存在,但是直到1957年,我们才知道梦主要发生在快速眼动睡眠期。尤金在发现快速眼动睡眠时就发现了快速眼动和梦境高度相关,但他认为研究解梦没有科学意义,于是其导师克莱曼博士就让另一个学生威廉·迪门特(William Dement)负责该课题。迪门特和克莱曼一起在1955—1957年发表了一系列论文证明快速眼动睡眠与梦境高度相关。

褪黑素于1958年被发现,并被证明是调节睡眠的关键激素。1959年,朱维特(Michel Jouvet)将快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠区分开来,因为前者不是轻度睡眠,而是一种“悖论性睡眠”。此时大脑虽然高度活跃但人的肌肉却处于麻痹状态,虽然快速眼动睡眠期间人在梦境中可再现生动的图像和声音,却动弹不得。而在非快速眼动睡眠期间,肌肉却没有这种抑制,并且大脑不活跃。同年,弗朗兹·哈尔伯格(Franz Halberg)发现并正式命名了昼夜节律,从而成为“现代时间生物学之父”。

1960年,被誉为“现代睡眠医学之父”的迪门特,进一步记录了在动物身上做的睡眠实验,发现动物也做梦,并与快速眼动睡眠的生理状态相吻合,并且说明我们只能梦到已有的认知信息。该结论虽然于1957年就得出,但一直到1960年才发表。当时所有科学杂志的编辑都严重怀疑这些资料的真实有效性,导致该论文多次被多种期刊拒绝。他们都认为肯定是程序出了问题才有这种反常识的结论,动物怎么可能会做梦?但迪门特知道自己是对的,他坚持不懈地投稿。他的坚持让该论文发表后,成为睡眠研究史上最重要的论文之一。因为这再次告诉我们,不止人类,所有哺乳动物在睡眠时,在快速眼动状态下大脑都是活跃的,所以说动物也会做梦。

迪门特在1958年先发表了第一项研究的论文,表明实验动物在快速眼动睡眠期间大脑也处于高度活跃状态。该论文比较了实验动物在清醒、浅睡眠、沉睡三个不同状态下的脑电图,发现实验动物的大脑在快速眼动睡眠时再次被激活(见图1-9)。证明动物和人类的睡眠模式完全一样,之后迪门特还通过早产儿发现婴儿在子宫里就有快速眼动睡眠了。

1959年,迪门特在芝加哥大学实验室里记录动物的睡眠的同时,另外一名远在法国里昂克劳德·伯纳德大学的神经生理学家米歇尔·朱维特也在研究动物的睡眠,并绘制出了大脑结构的不同部位如何产生快速眼动睡眠,以及如何产生同步的肌肉麻痹的图表。曾发现电刺激的睡眠—觉醒机制、开启现代睡眠学研究的比利时神经电生理学家布雷默和朱维特合作做了个非常重要的实验,就是横切中脑桥(脑干和脑桥交点)的不同横截面位置,发现该区域必须完整,动物才能产生正常的快速眼动睡眠;若破坏某些控制肌肉麻痹的脑部位,猫咪会在睡着的快速眼动状态开始跑跳、捕猎、玩耍等,这充分证明了动物也会做梦,而且动物做梦时肌肉处于自动麻痹状态。

图1-9 三个不同状态的脑电图

朱维特第一个提出了关于睡眠和清醒的神经化学理论,该理论帮助他发现了很多重要的神经化学递质,映射到大脑各部分中。这种“化学神经解剖学技术”是睡眠研究领域的重大突破。朱维特进一步发现所有的哺乳动物和鸟类都有快速眼动睡眠,除了一些拥有半脑睡眠能力的海洋哺乳动物。朱维特对企鹅特别感兴趣,因为它们在育雏季节会保持长时间的清醒状态。为了更多地了解企鹅的生理学,他费了很大的劲才在南极的帝企鹅体内植入昂贵的无线电遥测芯片,结果那些企鹅被刚回到海洋中不久,就被虎鲸吃了……

1962年,朱维特发现大脑的脑桥可以调节快速眼动睡眠。在1963年,朱维特又联合迪门特、“睡眠窒息症之父”格力米纳特(Guilleminault)教授在斯坦福大学发起了睡眠研究项目,旨在推动睡眠领域的发展,这在当时引起了不小的轰动。在1964年,迪门特成立了世界上第一个睡眠疾病的专科门诊,并联合睡眠研究学会、美国神经科学学会、美国睡眠障碍中心协会,创立了《睡眠》期刊。阻塞性睡眠呼吸暂停在当年已经成为睡眠医学研究的主要问题,1965年研究人员对与睡眠和觉醒有关的生理变化进行了详细描述和研究。这已扩展到对睡眠期间温度、循环系统和呼吸变化的系统研究。

1968年,罗杰·布劳顿(Roger Broughton)在论文中指出,失眠和尿床是慢波睡眠而不是快速眼动睡眠引起的意识觉醒的产物。1970年,迪门特在斯坦福大学成立了第一个睡眠障碍中心,专门接待睡眠相关障碍的患者。同时,他也确定了昼夜节律的遗传性和控制其生理功能的大脑位置(视交叉上核),以及检测睡眠问题的各种方法,例如现在仍在使用的多重睡眠潜伏期测试(MSLT)。20世纪70年代,除了诞生了一批心理分析和超自然解释的论文,还有一些科学模型来解释梦(比如激活—合成模型),以及睡眠阶段切换的假设。

在20世纪80年代,昼夜节律对睡眠的重要作用和其他驱动因素之间的联系被确定。科学界已经发现睡眠对于学习的重要作用,并最终确定了睡眠对生命的绝对生理必要性。分子生物学开始在睡眠这一领域发挥重要作用。1989年,第一本关于睡眠的综合书籍《睡眠医学原理与实践》出现,成为关于睡眠研究的最权威的著作。

20世纪90年代,在科学的各领域都出现了许多关于睡眠的研究,Saper和他的团队在大脑的腹外侧前视区“定位”了控制睡眠的“开关”;科学界发现食欲素缺乏会导致发作性睡病,Van Cauter等人开始探索睡眠剥夺对碳水化合物代谢的影响;光线和黑色素(视网膜中的色素)对调节生物钟的作用被发现;1993年,负责美国卫生和健康的美国国立卫生研究院在美国建立了国家睡眠障碍研究中心;1996年,美国医学会(简称AMA)把睡眠医学列为独立专业。

2003年,Tononi和Cirelli提出了神经突触稳态理论,认为睡眠可让活跃的神经安静下来,并重置神经突触网络,从而确保神经的功能每晚都能恢复到最佳状态。同时,科学界还发现了睡眠对记忆巩固的重要作用,以及睡眠剥夺会导致判断力下降和机体运动能力下降。现代睡眠学中的睡眠结构和其表现已经基本成型。

因为人类没有看到过因为睡眠问题直接致死的案例,所以睡眠被忽视了。从2001年开始,睡眠医学高速发展,现在美国约有2000个获得了美国睡眠医学学会认证的睡眠中心,专门治疗各种睡眠障碍,其他未经认证的睡眠相关公司和诊所不计其数。可惜的是,除医院外,中国目前几乎没有专业的睡眠诊所,任重道远! e96F4B9FRCXabrrOeREx1/EY2Y1TxAIXqOKjXlbpwVUzvSZi7uK9oSOsJM2kjbOa

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