第一章
尿酸与慢性病的惊人联系

尿酸与糖尿病和痴呆等现代疾病的潜在联系

尿酸所影响的并不仅仅是脉搏，它还会以某种方式影响身体循环和一些重要器官的功能，且影响程度很深，这也再次印证了我一直所说的因果关系是真实存在的。

——亚历山大·黑格《致病因素：尿酸》（ Uric Acid as a Factor in the Causation of Disease ），1892

自然法则是我们每个人都接受并遵循的法则，比如重力作用、时间和空间原则，以及食物和水对人类生存的重要性等。一提到自然法则，你可能会想到一些古老的哲学家，一些如今只能在博物馆中才能看到的人物（以画作或雕像的形式存在）。即使你从未学过物理、化学或者医学，你也可能会想到这样几个名字：希波克拉底、亚里士多德、柏拉图、牛顿，也许还会想到医生盖伦。最后一个或许你没听过，盖伦是一名古罗马帝国时期的医生，是首位系统描述人体动脉中的血液以及颅神经的医生。在近代历史中，我们有伟大的微生物学奠基人路易斯·巴斯德、首位研发出功能性疫苗的英国医生爱德华·詹纳、告诉我们勤洗手对公共卫生的重要性的匈牙利产科医生伊格纳兹·塞麦尔维斯、提出相对论的阿尔伯特·爱因斯坦，以及彻底改革了20世纪医学实践方式，教导医生不应过度依赖教科书，要在临床实践中学习的威廉·奥斯勒爵士。但是，你可能没有听过我在引言中所介绍过的这位名叫亚历山大·黑格的苏格兰医生。

与其他取得过医学突破的医生一样，黑格博士起初也拿自己做了试验。他记录了自己在尝试了一种能降低尿酸水平的饮食之后，身体健康状况大幅改善。19世纪末，为了解决困扰自己多年的偏头痛问题，黑格博士决定不再吃肉。然后，奇迹就发生了，肉类中的确含有会提高体内尿酸水平的成分——嘌呤（详情见下两页方框中的内容）。在此基础上，黑格教授又提出了除头痛和偏头痛之外，尿酸过量还可能会导致抑郁症和癫痫。最终，他得出结论，许多常见的疾病，比如心血管疾病、癌症、痴呆、痛风和脑卒中等，都与尿酸水平升高有关。事实上，由于黑格教授曾潜心研究尿酸与血压和血流的关系，所以他也是最早将尿酸过量与高血压联系起来的医生之一。在他1892年的开创性著作《致病因素：尿酸》中，他这样写道：

如果我的前提成立且推论合理——尿酸真的像我所发现的那样对身体循环有如此大的影响的话，那么尿酸确实在某种程度上主导我们人体的各项功能、营养代谢以及影响人体组织和器官，程度之深是我们之前从未想到的，尿酸不仅会导致某些人体组织纤维化，还能够直接影响人体组织的形成、发育以及最终的衰败和分解的全过程，涉及的组织包括最重要的神经中枢和最活跃的腺体，也包括指甲、皮肤、毛发结构等。 [1]

尽管黑格博士的著作发行了7版，被翻译成多种语言，世界各地的许多病人都来找他咨询，甚至包括印度和中国的患者，但他的贡献在20世纪只被少数人提及，几乎不为外界所知。然而，到了21世纪，越来越多的人指出尿酸是对西方社会的健康挑战，与之相关证据越来越多，医学界已然无法继续忽视。是时候重新审视理查德·约翰逊博士所说的“生理警报信号”了。 [2]

高尿酸和高血压

几十年来，世界各地的科学家们一直在努力寻找高血压和心脏病这两大主要致死疾病的发病根源。一项始于20世纪中叶并延续至今的研究改变了传统认知，带来了新的见解，现代医学也因此开始重新审视尿酸。下面，我们就展开说说。

这项研究就是著名的弗雷明汉心脏研究，它是美国最有价值并且最受尊敬的研究之一，为我们提供了大量的数据，帮助我们了解了一些疾病（尤其是头号健康杀手——心脏病）的风险因素。研究始于1948年，当时弗雷明汉在马萨诸塞州招募了5 209名年龄在30~62岁、无心脏病及脑卒中史且并未有过任何心血管疾病症状的男性和女性受试者。自试验开始之后，随着时间的推移，这些受试者的后代也逐渐成为受试者群体，科学家通过对这些群体的仔细监测，对大量可能会影响人体生理状态的不同因素的线索进行了记录，包括年龄、性别、社会心理问题、身体特征和遗传模式等。尽管这项研究最初针对的重点是心脏病，但它也为糖尿病和痴呆等许多其他疾病的研究提供了特别的，甚至可以坦率地说是难以抗拒的机会。

1999年，该研究的作者在一项报告中指出，尿酸水平升高并不是导致心脏病的独立因素；他认为，高血压会导致心脏病的患病风险增加，而心脏病风险增加则会导致尿酸水平升高。 [3] 然而，理查德·约翰逊博士认为，鉴于该研究的研究人员并未在实验室动物身上对他们的假说进行验证，所以其结论毫无说服力。约翰逊博士当时任职于美国佛罗里达大学医学院，潜心研究肥胖、糖尿病、高血压和肾脏疾病的根源已有数十载，并且发表了数百篇研究论文。他开展了一项研究，意图探索使用药物升高尿酸水平是否会导致血压升高或者肾功能受损。 [4] 就在几年前，他发现在小鼠身上即使轻微的肾脏损伤也可能导致高血压，这一发现让他和他的同事们大为震惊。 [5] 这个试验促使他们开展了更进一步的研究，从而揭示了小鼠体内尿酸水平升高导致高血压的2种主要方式。 [6]

首先，高尿酸水平会引发一系列生化反应。这些反应被统称为氧化应激，从而导致血管收缩。在这种情况下，心脏必须更加努力以促进血液循环，血压因此而升高，而降低尿酸水平则会防止这一情况的出现。其次，体内尿酸持续过剩可能会导致肾脏出现持久性损伤和炎症，这样肾脏就无法正常工作并排出盐分。这些盐分滞留进一步导致血压升高，因为在血液中的多余的盐会将水吸入血管，这会增加血管中的血液总量，随着越来越多的血液流经你的血管，血管内的压力自然会增加，就像将水阀拧到最大时软管中的情况。

约翰逊博士和他的团队后续也研究了人体内尿酸水平升高时是否会出现相同反应，他们测量了一些近期被诊断为高血压的肥胖青少年的尿酸水平。 [7] 令他惊讶的是，这些青少年中有90%都存在尿酸水平过高的问题。他和他的团队继续跟进研究，让其中30名患者服用了别嘌醇。别嘌醇是一种通过阻断人体内生成尿酸所需的酶来降低尿酸水平的药物。值得注意的是，在服用药物后，85%的青少年的血压恢复了正常。这项极具启发性的研究早在2008年就登上了《美国医学协会杂志》这一权威期刊上，此后其结果更是被世界各地的其他研究人员多次复制，包括一些针对成年人的研究。一些针对无症状高尿酸血症的成年人所进行的研究也证实，通过服用别嘌醇来降低尿酸水平能够改善包括血压、血脂和炎症标志物在内的许多影响身体健康的指标，从而改善心血管功能和大脑功能。 [8] 但是，科学家们仍需要时间来完全阐明这些令人大开眼界的发现背后的因果关系，他们需要时间来收集和研究所有和尿酸相关的证据。 [9]

高尿酸触发脂肪开关

研究中有一个问题一直困扰着约翰逊博士：肥胖和高血压到底孰先孰后。尿酸除了是高血压的诱因之外，是否也是肥胖的诱因？约翰逊博士想到了我们人类的进化（史）和“最胖者得生存”的概念：我们和其他灵长类动物一样，天生就会在能量充足时储存脂肪，以应对食物短缺的情况。当食物充足时，我们能很有效地储存能量。在某些情况下，我们也会对胰岛素产生抵抗，以便将血液中宝贵的葡萄糖保存下来，供大脑使用，从而使大脑能够保持完好的功能和敏捷的反应——这让我们能够找到食物和水。约翰逊博士将这种特殊的机制称为“脂肪开关”，并进一步解释说，这是由一系列在智人出现之前的数百万年间发生于我们的祖先体内的基因突变造成的。核心是与尿酸氧化酶有关的突变，这种酶能将尿酸转化为其他容易被肾脏排出的物质。尿酸氧化酶存在于大多数鱼类和两栖动物、部分哺乳动物中，甚至是细菌中，但它不存在于鸟类、大多数爬行动物或人科的哺乳动物中，人科的哺乳动物包括我们的已灭绝的祖先和我们人类。

我们的尿酸氧化酶究竟发生了什么？难道是大自然母亲犯了一个可怕的错误吗？并不是。在从猿到人的进化过程中，我们的祖先为了自己的生存与繁衍，破坏了制造尿酸氧化酶所需的基因，把它们变成了“假基因”，或者你也可以把它理解为变成了生物版本的计算机的受损文件。 [10] 简单来说，就是编码尿酸氧化酶的基因发生了突变，从而阻止我们的祖先及我们生成这种酶。我们的祖先必须使各种控制尿酸氧化酶生成的基因失活来提高尿酸水平，以开启“脂肪开关”。也就是说，尿酸氧化酶越少，尿酸就会越多，进而开启体内的“脂肪开关”。

但是，通过舍弃与尿酸氧化酶有关的基因的功能来储存更多能量，减少饥饿风险，提高生存机会的这种做法是一种非常冒险的进化妥协。我们的尿酸氧化酶基因已经失效，这就是为什么我们人类血液中的尿酸含量是其他哺乳动物的3～10倍（这容易诱发某些健康问题）。事实上，我们现在无时无刻都可以获得能量，而我们的身体根本就没有进化出一种生理功能来处理这些能量。在所有能量来源中，果糖尤其令人反感，因为正如我稍后会提到的那样，果糖极容易触发脂肪开关，导致人体囤积脂肪，并且还会直接通过尿酸的作用提高血糖和血压水平。简单地说，在身体代谢果糖时会有尿酸生成，如果没有尿酸氧化酶来有效分解这些尿酸，脂肪开关就会保持在“开”的状态，那么果糖最终将转化为脂肪。“从水果到脂肪”的生理机制使得古代灵长类动物能够度过漫长的、没有食物的冬天。然而，如今环境已经改变了，但我们的基因——以及我们的生理功能——却并没有改变。

更糟糕的是，尿酸的积聚会增强果糖的作用。这将是对人体的双重打击。研究人员已经证实，吃高果糖食物的小鼠比吃更健康一些的食物的小鼠要吃得更多并且活动得更少。 [11] 另外，吃高果糖食物小鼠还会积累更多的脂肪，部分原因是果糖抑制了瘦素——一种让我们停止进食的激素——的分泌。即使是适量摄入果糖也会对肝脏健康、脂肪代谢水平、胰岛素抵抗水平和饮食行为产生巨大影响。 [12] 我很快就会更详细地讲解这背后的生化知识，但现在我们要知道的是，尽管我们的基因使我们很容易在如今这个能量充盈的世界里发胖，但我们可以有意识地选择能量来源，不同来源的能量对人体的影响并不是一样的。我们还须懂得如何去利用一些身体喜欢的后援力量：睡眠、锻炼和限时饮食。

高尿酸和全因死亡

来自土耳其和日本的一组研究人员曾直截了当地将2016年的一篇论文定名为《代谢综合征中的尿酸：从无辜的旁观者到核心参与者》，该论文指出尿酸已被正式“列为包括高血压、代谢综合征、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和慢性肾病在内的多种慢性疾病的罪魁祸首。” [13] 他们的结论也很有意义：“虽然尿酸曾经只是痛风或肾结石患者饭后才会谈论的话题，但如今它已被评估为肥胖、糖尿病和心肾疾病的疾病交响乐演奏会中潜在的指挥大师。”（心肾疾病是指涉及心脏和肾脏的一系列疾病。）

2020年，日本的研究人员开展了一项更宏大的研究，他们花了7年时间跟踪研究了50多万名年龄为40～74岁的人，观察了他们血液中尿酸含量与心血管病死亡以及全因死亡之间的关系。 [14] 他们发现，“男性血清尿酸浓度≥7mg/dL（416.5 μmol/L）、女性血清尿酸浓度≥5mg/dL（297.5 μmol/L），就会导致全因死亡率的危险比显著增加。类似的趋势在心血管疾病死亡率的研究中也有出现。”该研究揭示，无论男女，即使血液尿酸水平只是轻微升高，也会成为死亡的独立危险因素。此外，造成男性和女性死亡的尿酸浓度阈值可能有所不同。我知道我还没有讲到这些具体数值，但在这里，我要告诉你，无论男女老少，最好都将尿酸浓度保持在5.5mg/dL（327.25 μmol/L）及以下（这可作为后面会提到的信息的预告）。与现有的医学指南中给出的正常目标相比，这个建议数值要更为严格，但要记住，我们的目标就是追求最佳，所以标准也会更高。尽管男性的尿酸水平通常高于女性（并且男性患高尿酸血症和痛风的总体风险更高），但这并不意味着将尿酸浓度维持在5.5 mg/dL（327.25 μmol/L）及以下是痴人说梦。不过，这可能意味着一些男性要比女性更努力地降尿酸，更应该遵循本书倡导的降尿酸饮食计划。

不要忘记我在引言中简要强调过的那项开创性研究。该研究发现，在8年的时间里，尿酸水平较高的人全因死亡的风险增加了16%，死于心血管疾病的风险增加了近40%，死于缺血性脑卒中的风险增加了35%，缺血性脑卒中是因向大脑供血的动脉发生阻塞引起的。 [15] 此外，研究人员还发现了滚雪球效应，即血液中尿酸浓度每升高7 mg/dL（416.5 μmol/L），死亡风险就会增加8%～13%。这项研究的规模并不小，研究选取近4万多名35岁及以上的男性和近5万名同年龄段的女性受试者，且后续开展了多年的跟踪研究。我发现真正值得关注的是，研究表明，高尿酸的致死风险要高于冠心病！另外，在我深入研究的过程中，有一点发现让我印象深刻：你可能没有高血压，你可能没有肥胖或者糖尿病，你甚至可能连烟都不抽，但尽管如此，如果你的尿酸超标了——哪怕只是超了一点点，也会导致你过早死亡的风险增加。

高尿酸和非酒精性脂肪性肝病

还有一个值得思考的问题是，我们为什么之前从没听过这一点呢？正如我前文所说，我们先前只听说过痛风患者或者肾结石患者的尿酸会超标。但是，现在我们终于认识到无症状高尿酸血症是隐秘的杀手。过多的尿酸确实会伤害你的身体，但由于你没有任何症状，也没有痛风或者肾脏问题，所以你并不知道伤害正在发生。然而，无症状高尿酸血症可用于帮助我们预测高血压、糖尿病、慢性肾病和非酒精性脂肪性肝病等疾病的发展。非酒精性脂肪性肝病是最常见的慢性肝病之一，被称为是“高血压的新兴驱动因素”。 [16] 在过去20年里，非酒精性脂肪性肝病的患病率翻了一番。在西方国家，这种疾病的患病率为24%～42%，亚洲国家则为5%～30%。 [17] 同样，尿酸在这一疾病的进展过程中也是“厥功至伟”——它直接促进了肝细胞中脂肪的增加，从而最终导致了非酒精性脂肪性肝病。

脂肪肝在酗酒者中很常见，因为过量饮酒会导致肝脏中的脂肪超标。然而，大量很少喝酒甚至不喝酒的人也会经历同样的过程、面临同样的问题——身体新陈代谢紊乱导致肝脏脂肪堆积，损害肝脏功能，并可能导致无法治愈的瘢痕和肝硬化。众所周知的是，导致非酒精性脂肪性肝病的主要原因是肥胖、糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗。但其实，高血压和高尿酸水平也与非酒精性脂肪性肝病有关联，并且新的研究表明，与现有普遍认知所相反的是，即使你没有超重或肥胖也有可能会患非酒精性脂肪性肝病。 [18] 现如今，许多人虽然拥有理想体重，但是仍然患上脂肪肝，为身体健康埋下隐患。事实上，一些医生已经开始通过使用药物和调整生活方式的方法来降低患者的尿酸水平，从而达到减缓非酒精性脂肪性肝病发展的目的。 [19] 而这意义深远。

高尿酸和炎症

炎症是连接所有这些疾病的潜在因素之一。而尿酸超标和全身炎症升高存在密切联系，高尿酸会放大并加剧炎症。 [20] 许多人都知道，慢性炎症是许多严重健康问题和死亡的根本原因，它与冠心病、癌症、糖尿病、阿尔茨海默病以及几乎所有你能想象到的慢性疾病都有关联。虽然现在已经没有人质疑脚趾被踩（出现急性红肿——明显的炎症症状）和患上阿尔茨海默病（其核心机制是看不见的、难以察觉的炎症）之间的联系，但就在不久之前我们还无法理解这一事实。当然，这也并不意味着踩到脚趾就一定会导致阿尔茨海默病，但这两个问题都有一个共同的基础问题：炎症。同样，心脏病和癌症虽然是两种不同的疾病，但它们也有一个共同的基础问题：炎症。

2004年2月23日，美国《时代周刊》的封面使用了一个似乎着火的人的剪影图片，并配上了醒目的标题：神秘杀手。 [21] 专题报道是关于“炎症与心脏病、癌症、阿尔茨海默病和其他疾病之间令人意想不到的联系”。 [22] 当时，这一观点仅仅作为一种“理论”存在，大多数证据都是“间接”的，但随着各种疾病的患者在服用消炎药之后病情都得到了全面的显著改善，上述观点逐渐被人们认可。 [23] 回想起来，我们的认知速度也真的是令人惊讶，我们从刚刚开始了解慢性疾病的根源到现在也不过短短不到20年的时间。同样令人震惊的是，我们身体数千年来一直在使用的、可以帮助我们抵御微生物入侵和帮助愈合伤口的策略——发炎，竟然也可能会脱离我们的控制，从而导致我们长期发炎——炎症不再是一种短暂而有益的免疫防御机制，而是变得持久而有害，让我们最终无法安享晚年。从进化的角度来看，我们好像是成了自己成功进化的受害者。

我很喜欢借用我的好朋友兼同事大卫·路德维希博士的一个比喻。他是美国哈佛大学医学院的营养学研究员、医生和教授，他是这样来描述我们体内的火焰的：“想象用砂纸摩擦你的手臂。不久，这个部位就会红肿疼痛——这是急性炎症的症状。现在想象一下，由于饮食不良、压力大、睡眠不足、缺乏足够的锻炼等因素，这个炎症过程在你体内持续了很多年，影响了你所有重要的器官。慢性炎症可能不会马上让人感到痛苦，但它是我们这个时代许多严重疾病的起因。”而现在，在这个故事中，我们需要把尿酸也考虑在内——这也是我们成为自己成功进化的受害者的另一表现。目前正在进行的研究显示，尿酸水平和慢性炎症水平是同步上升的。

慢性炎症水平通常是通过血液中C反应蛋白的含量来衡量的。你可能对C反应蛋白已经有过一定了解，知道它是体内炎症的常见标志物，很容易通过血液检查来检测。C反应蛋白的理想水平是3 mg/L（3 000 μg/L）及以下，超出这一数值则可能会引发各类疾病。许多因素都与C反应蛋白的增多有关，包括超重、糖尿病、高血压、吸烟、雌激素替代疗法、高胆固醇，甚至一些遗传倾向等。C反应蛋白水平过高是身体功能障碍和疾病的共同特征，它与许多炎症症状都存在联系，如风湿性关节炎、冠心病、老年性黄斑变性、帕金森病、出血性脑卒中和2型糖尿病等。我认为，C反应蛋白水平过高还是导致脑损伤、认知能力下降、抑郁和痴呆（包括阿尔茨海默病）的巨大风险因素。而如今，我们还知道了尿酸水平和C反应蛋白水平之间的关联：尿酸水平升高与C反应蛋白水平及其他炎症化学物质的增多直接相关。举例来讲，意大利研究人员和美国国立卫生研究院下属的国家衰老研究所共同开展了一项合作，研究在连续3年监测并研究了一大批年龄为21～98岁的男性和女性的数据后发现，尿酸的增加直接预示着未来3年C反应蛋白水平会提升。 [24]

另一组研究也同样令人担忧，德国一组研究人员曾试图探索尿酸和炎症化学物质（包括C反应蛋白）之间的联系，他们调查了超过1 000名年龄为30～70岁的患有稳定性冠心病的高危患者，并发现尿酸水平升高比C反应蛋白或白介素-6这两个炎症标志物更能预测未来可能出现的心血管疾病。 [25] 他们在研究结论中指出，即使在调整了一些风险因素后，尿酸水平升高和心血管疾病患病风险增加之间的关系仍然“具有统计学意义”。研究人员还认为，单单是尿酸超标这个因素本身就可以导致这些不良事件的出现，而炎症标志物和心血管疾病之间并无这种联系。此外，最令人不安的是，这项研究还发现，即使是在正常范围内的尿酸水平升高也会增加心血管疾病发生的风险。

值得重申的是：即使正常范围内的尿酸水平上升，仍然会使患心血管疾病的风险明显增加。有研究证实了这一点——研究表明尿酸水平能真实反映炎症的水平，它不仅可以作为炎症的替代标志物，同时也是炎症的放大因子。这就意味着尿酸水平与所有和炎症相关的疾病直接相关。也正因如此，在我们谈论疾病风险时应当将高尿酸放在核心位置。

结论显而易见：不对尿酸水平加以控制可能意味着你的健康的终结。我需要补充的是，这不仅仅是成年人和老年人的问题，这一结论同样适用于儿童。许多人认为他们患上慢性疾病是由于年龄大了，是身体自然磨损引起的，但事实并非如此。越来越多的儿童开始被诊断出以前只在成年人身上出现的问题——胰岛素抵抗、糖尿病（新冠疫情期间，儿童的2型糖尿病病例增加了1倍多）、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病的早期迹象，以及尿酸超标等。 [26] 经过10多年的大规模研究，现在医学文献已经证实，儿童时期尿酸水平升高会影响（甚至可以预测）其成年后高血压和肾病的发展。 [27] 显然，许多年轻人的疾病的早期表现就是高尿酸血症，但是许多人并未注意到。有趣的是，青少年唾液中的尿酸水平甚至可以预示出他们以后的体脂水平。 [28] 这也意味着我们有了一种新的可以无创检测青少年生理状况早期变化的方法，从而提前规避一些可能导致体重和新陈代谢出现不良后果的变化。

高尿酸和代谢综合征

虽说多年来医生普遍知道有肥胖、心脏病和血脂异常等问题的人尿酸水平要高于血脂水平正常且身材苗条的人，但直到现在他们才真正意识到尿酸的重要性，以及尿酸在肥胖和血脂的联系中的重要作用。

现如今，在全球范围内，肥胖率以及与肥胖相关的疾病的患病率都在迅速上升。相关数据令人震惊：20岁以上的美国人口中有73.6%的人超重或肥胖。这占到了所有成年人口的将近3/4。即使单统计肥胖率，目前20岁以上的成年人的肥胖率也有42.5%。 [29] 《国际肥胖杂志》2019年刊登的一篇论文甚至指出，预计到2030年，美国将有整整一半的成年人被认为肥胖。 [30] 这一数据是相当惊人的。而更令人震惊的是，与肥胖紧密相连的糖尿病现在也折磨着超过10%的美国人。即使是儿童也不能幸免，12～19岁的青少年和6～11岁的儿童的肥胖率均超过了20%。 [31] 甚至2～5岁的幼儿的肥胖率都略高于13%。 [32] 作为被归为代谢综合征的众多代谢性疾病之一，肥胖已然成为21世纪公众健康的最大威胁。通俗来说，代谢综合征就是会增加心脏病、脑卒中、糖尿病、睡眠呼吸暂停、肝病和肾病、癌症和阿尔茨海默病风险的一系列病症。代谢综合征甚至会大大增加新冠病毒的感染风险（ 见此处方框中的内容 ），并且可能会导致患者出现新冠长期后遗症。

代谢综合征包括5个关键特征——如果你满足其中3个，基本就可以确定你有代谢综合征问题了。

□ 高血压

□ 血糖超标

□ 腰部脂肪过多（男性腰围超过101.6厘米，女性超过89厘米）

□ 甘油三酯（血脂的一种）超标

□ 胆固醇水平异常（尤其是高密度脂蛋白胆固醇数值过低）

大多数代谢综合征的特征并不明显，除非刻意寻找，否则并不容易发现。许多医学专家都表示，代谢综合征可能是你从未听说过的最常见却最严重的病症，并且目前的患病率仍在上升。目前已知有近35%的成年人患有这种疾病，在60岁以上的人群中，这一比例更是达到了50%左右。 [33] 尽管超重和肥胖人群确实比体重正常人群要更容易患上代谢综合征，但这并不意味着体重正常的人就不会患代谢综合征。2020年美国疾病控制与预防中心就曾援引过纽约大学研究人员的一项研究结论——即使在体重正常的群体中，患有代谢综合征的人也要比没有此类病症的人的死亡风险高70%。 [34] 此外，该研究还发现体重正常但患有代谢综合征的人群的死亡率甚至高于没有代谢综合征的超重或肥胖人群。这项研究的研究人员还表示，应当重视并尽早检测这些并没有超重或肥胖问题的代谢综合征患者的病理情况。如果你的体重正常，但却符合上述特征中的3个或3个以上，那么可能你的身体已经隐约出现许多问题了，你一定不可避免会受到尿酸的影响，尤其是它在创造和储存脂肪方面的影响。事实上，代谢综合征的许多症状都涉及制造和储存脂肪关键环节，因此研究人员现在正在考虑给代谢综合征起一个新名字——脂肪囤积综合征。 [35]

许多人可能认为代谢性疾病的伤害不大，也不认为代谢性疾病会真的像所说的那般严重提高人们罹患各种疾病或者发生致命感染的风险。这类想法情有可原，毕竟人们普遍认为高血糖、高血压或高胆固醇这类疾病都可以通过服用药物或改变生活方式来控制。但是，代谢紊乱对人体而言绝对是一场灾难——不仅会显著增加人们患糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏疾病的风险，还会增加在晚年阶段患许多退行性疾病的风险，包括阿尔茨海默病等。不过，虽然糖尿病和脑部疾病是最费钱也是对身体影响最大的疾病，但就像我前文所说的那样，这些疾病在很大程度上是可以预防的，并且它们之间还存在着独特的联系：患上2型糖尿病之后的人患阿尔茨海默病患病的风险至少增加了1倍，如果本就是阿尔茨海默病的易感人群，患病风险更是会增加4倍。 [36] 如若你在60岁之前患上了2型糖尿病，那你患痴呆的风险也会增加1倍，并且糖尿病的患病年限越长，痴呆的患病风险越高——患病年限每增加5年，患痴呆的风险会增加24%。 [37] 研究还表明，食用过多含糖食物导致认知功能严重下降的过程甚至无须糖尿病的介入。 [38] 换句话说，无论是否患有糖尿病，血糖越高都将意味着认知功能下降越快。同样的关系也适用于尿酸：即使没有痛风或肾脏疾病，尿酸水平越高，认知功能也会下降得越快。科学家们已经证明了尿酸水平升高、大脑萎缩和认知能力下降之间的直接联系。高尿酸血症“无症状”的说法可以就此终结了！此外，现在科学家开始将“大脑中的果糖代谢”视为阿尔茨海默病的主要潜在驱动因素之一。 [39] 接下来，你将了解背后的原因，认识到果糖在大脑中的作用方式及其代谢方式可能会对大脑的能量水平造成损害，并最终影响大脑的健康和功能。

高尿酸和糖尿病

尿酸和代谢综合征之间的关系是当前最热门的研究热点之一，而这个问题的研究无法避开果糖这个人体的头号公敌，因为它会促进尿酸水平的持续上升，从而加剧代谢综合征的症状。来自伊朗的一个研究小组曾精心设计了一项涵盖全球15项研究的大型荟萃分析，研究结果显示，当代健康成年人患上代谢综合征的主要原因之一就是通过食用含糖饮料等工业化食品摄入了过多的果糖。 [40] 这项研究并没有专门研究尿酸，但是这并不意味着尿酸可以置身其外，毕竟它是果糖代谢的重要下游产物，而且现在也有大量研究证实了尿酸是果糖导致代谢综合征的诱因之一，高尿酸血症现在甚至开始被称为代谢综合征的新标志。 [41]

近期的研究成果都强调了一点，那就是我们不能再忽视尿酸的作用或者单纯把它看作一种无害的代谢废物了。尿酸应当与血糖、体重、血压和低密度脂蛋白胆固醇（一种有害胆固醇）等几十年一直被医生关注的生物指标一样，受到同等重视。不止如此，我也十分赞赏许多研究人员现在还持有这样一个观点：尿酸还会助攻血糖等上述身体指标的异常升高。 [46] 对此观点，我是十分赞同的。本书也将围绕这一观点展开讲解，让你更加了解尿酸对人体这些生物指标的影响。补充一句，这种影响也导致研究人员明确地将尿酸过高视作许多心血管代谢疾病和肾脏疾病的发病预兆。 [47]

从生物学的角度去尝试理解尿酸与一系列疾病之间的潜在联系的确不是一件易事，但是不要担心，我会用便于理解的语言把这一切解释清楚。我发誓，这个过程定会充满乐趣。举个例子，你肯定想不到，尿酸水平升高与胰岛素抵抗 之间的联系似乎会对血管内壁——也就是血管内皮——造成损伤。 [48] 下面，让我来解释一下原理。

为了便于理解，有必要先补充一下一氧化氮的相关知识。一氧化氮是一种由我们的身体自然产生的物质，对人体健康的诸多方面而言都是十分重要的。它最重要的功能大概是促进血管舒张，也就是使血管扩张。血管扩张时，血管的容积会增加，从而降低血压并促进血液循环。因此，一氧化氮也被认为是心血管系统最强大的调节分子之一。除此之外，一氧化氮对胰岛素功能也有重要影响，因为它的其中一个重要作用就是让胰岛素从血液进入细胞（主要是肌肉细胞中），从而让葡萄糖进入细胞并在这里转化为糖原（葡萄糖的储存形式）。 [49]

而尿酸主要通过以下2种方式逐渐破坏我们体内一氧化氮的活性：破坏它的生成、破坏它的工作方式。 [50] 一旦这2种破坏同时出现，在缺乏一氧化氮和一氧化氮功能受损的情况下，人体的胰岛素功能会受到损伤，心血管的整体健康会受到影响。这就是为什么一氧化氮缺乏和一氧化氮功能受损与心脏病、糖尿病甚至勃起功能障碍有关（ 见此处方框中的内容 ）。研究一氧化氮对人体作用的科学家们早就证明，降低一氧化氮水平是诱导胰岛素抵抗的一种机制。当他们用有一氧化氮缺乏问题的小鼠进行试验时，小鼠就会表现出代谢综合征的特征。

从生物学角度解释，一氧化氮缺乏使得胰岛素和葡萄糖之间出现了某种“路障”。胰岛素通过增加流向骨骼肌组织的血液量促进骨骼肌对葡萄糖的吸收，而这依赖一氧化氮的作用。没有足够的一氧化氮，胰岛素与葡萄糖之间的关联活动就会中断，胰岛素就无法发挥作用。此外，一氧化氮缺乏还会引发高血压，并使人体丧失血管顺应性 。

再来说说另外一项研究，这项研究证实了新确诊2型糖尿病的患者与健康人之间在尿酸值上存在显著差异。 [51] 研究人员选取了一组年龄为40～65岁的人作为研究对象，测量他们的空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白和尿酸的数值，结果显示新确诊2型糖尿病的受试者的这些数值都相对偏高。类似的研究还有很多，它们揭示了尿酸水平升高诱发糖尿病的几种途径：其中一种是尿酸水平升高直接导致炎症，进而引发胰岛素抵抗，如图1-1所示。

此外，正如我前文所说，尿酸水平升高还会导致氧化应激现象的发生，破坏细胞组织和DNA，降低一氧化氮功能（从而导致血管内皮功能损伤），所有这些也都会进一步加剧炎症。炎症效应不断积累，可能损伤胰腺细胞，甚至导致胰岛素受体基因突变，从而导致胰岛素的分泌减少。一旦胰岛素信号系统受损，就会引发代谢紊乱。

假若先前你没接触过这些知识，也不必担心，你很快就会全都掌握。你还将了解上述至关重要的生物过程如何与其他问题联系起来，如甲状腺功能不活跃和免疫功能障碍。经历过新冠疫情后，我们对免疫更加重视。我们开始想方设法去提高免疫系统恢复能力，包括自身免疫性疾病的自愈力，而这一探索势必需要我们对尿酸有所理解。 [52] 人体内存在细胞自噬作用，这对我们的免疫力和寿命而言意义非凡。自噬是细胞大扫除的一种形式，本质来讲，这是身体移除或回收受损细胞或危险物（如制造麻烦的死亡“僵尸细胞”和病原体）的方式之一，能使细胞保持活力。在这个过程中，免疫系统得到增强，人患癌症、心脏病和自身免疫疾病等疾病的风险也可能有所降低。而问题的关键恰恰在于，尿酸会抑制自噬作用，削弱细胞的抗炎能力。换句话说，尿酸会阻止细胞清除体内危险物，使炎症反应无法平息。

最佳尿酸值：U型曲线的中间点

在天体生物学 中，适居带指的是某颗行星与其恒星远近合适的一片区域。在这个区域内，行星的温度符合液态水产生所需的理想条件。（当然，这个词也可以应用于其他学科，用来描述只发生在某些“刚刚好”的约束条件下的现象。）适居带是适宜生命形式存在的区域，处于此区域的行星的温度适宜且能保持稳定——既不太热也不太冷。地球就是适居带行星的一个典型例子。适居带这个术语来自童话故事《金发姑娘和三只熊》。在这个故事中，金发姑娘品尝了3碗不同的粥，最终她发现自己更喜欢既不太热也不太冷、温度刚刚好的那一碗。医学生物学家经常借用“适居带”一词来描述人体维持身体健康所需的因素的理想量。运动过多或者过少，都会对人体造成不良影响。同理，睡眠、饮食、血糖和服用药物也是如此，不能过少，但又不能过多。

对待尿酸亦是如此，关键在于要找到所谓“适居带”。 [55] 虽然现在很少有人会因尿酸水平过低而出现健康风险，但我要指出的是，尿酸浓度长期过低——男性低于2.5 mg/dL（148.75 μmol/L），女性低于1.5 mg/dL（89.25 μmol/L）——也可能会导致一些健康问题，其中包括患某些神经系统疾病、心血管疾病、癌症和一种叫作范科尼综合征的罕见肾脏疾病。目前这些关联还未得到充分验证，也不排除低尿酸只是无关因素的可能。你可能听说尿酸是一种抗氧化剂，是有益于身体的，但其本质上仍具有两面性：在细胞外的血浆中它可能具有抗氧化特性，但在细胞内它却会促进氧化反应。老实说，我也并不担心一些人的尿酸水平持续过低，因为对大多数人而言这根本不可能。患有慢性低尿酸水平疾病的人很有可能只是出于罕见的遗传原因，概率可能只有百万分之一而已。这就像体脂一样——体脂过高过低对身体都有害，不过超重和肥胖的人要远远多于体重过轻的人。

你也可以把“适居带”这个理想区域想象成是字母U的中间点——你不会想你的尿酸水平处于U的顶点，而是想要它处于最佳的中间位置。接下来，我们就来聊聊如何做到这一点。

20世纪70年代中期，人们的尿酸水平出现了急剧的上升，这背后的原因已基本明确，关于这点我稍后会解释。但我在这里首先要明确告诉你，其中一个主要原因就是我们饮食习惯的变化。我们的DNA进化速度严重滞后于能量负荷的增长速度，尤其是无法应对我们日常饮食中果糖对我们人体的破坏。当你了解了果糖背后的科学，以及果糖的使用如今在我们生活中的普遍程度后，我相信你也会惊奇不已。你甚至可以自己测试一下：阅读食品标签，记录下你一天食用的食物和饮用的饮料中的果糖含量。然后你就会发现，我们现代人的尿酸水平上升以及退行性疾病发病率上升都是有原因的。

早在几千年前，自然法则就已经写入了我们的生命代码，负责支配和调节人体的生理功能。然而，许多代码也导致了我们今天的危险处境。让我们从头开始聊。 F8150J4MYCaq7v2jMU0EUFSlkYx7LAorKlVSVGc0WFYH8Z8m43pwFh/UBVEQLXkw