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以冠心病（将在第七章详细介绍）为例，20世纪40年代，冠心病已成为成人死亡的主要原因（即观察）；人们对其成因提出了许多解释（即假设），如年龄、高血压、高胆固醇、吸烟、体重等，但如何在人类身上验证这些假设呢？在某些情况下，招募受试者参与研究，将他们带入实验室并让他们接受特定治疗是合乎伦理的，但这种方法存在许多问题：昂贵费时，并且很难标准化，特别是在实验室之外。如果你的方法涉及的治疗又令人不太愉快，那么与实验性研究相比，观察性研究能招到更多的参与者。换位思考，你是愿意用一根粗大的针头扎进肌肉以提取组织样本，还是愿意测量一下肌肉尺寸并将测量结果与你的活动水平相关联呢？再考虑到冠心病一般都有着几十年的病程，实验研究方法方面的问题也是巨大的。
因此，科学家们便转而寻求观察性研究方法，并设计出了“弗雷明汉心脏研究”（Framingham Heart Study）方法。其类似于流行病学家用来确定流行病学病因的方法，而流行病学之所以采取这种方法，是因为不能为了确定病因而给人们注射疑似感染源。弗雷明汉研究是一项纵向研究，该研究招募了5000多名成人，并从1950年开始对他们以及他们的子辈和孙辈进行持续追踪观察。每隔两年，每个受试者都会接受一系列的生理检查，如血压、胆固醇水平、心脏病理情况等；以及生活方式评估，如运动、饮食。
随着受试者年龄的增长和冠心病的发展，他们之前的测试数据被用来分析以验证假设。但由于缺乏实验验证，这种方法并不符合经典的科学方法。同样要注意的是，以这种方式将受试者的生活方式或生理数据与其冠心病联系起来而产生的关联，未必是一种因果关系，这一点稍后再讲。最后还要注意：许多潜在的混杂因素，如微生物组活性、遗传学和许多其他未知和潜在的变量，在这些研究中均未被纳入考虑范畴。尽管如此，通过这一方法也已经收集了许多有价值的信息，其中呈现的显著关联可以在随后的实验中进行验证，以找出导致冠心病的因素。 [4]
在继续描述这些关联如何被密切关注前，先来介绍一下关联到底是什么，以及为何其逻辑可能并不周密，甚至具有误导性。当科学家们试图用观察的方法找出可能导致人类疾病等特定事件的原因时，他们会先列出一系列可能的原因，而由于这并非实验方法，这些原因可能并不会促成真正的疾病。
以研究什么因素可能会影响怀孕时孩子的性别的论文为例，该论文的作者将740位孕妇产下的孩子的性别和一份包含133种不同食物的针对这些孕妇食物的问卷调查结果制成了表格。其中只有早餐麦片一项与孩子性别有关联，也就是说，早餐吃麦片的女性生男孩的比例更大。科学家称这种关联为“相关性”。相关性的程度需要进行一些计算，可以用百分比或比例表示。两个完全（或100%）相关的事物总是一起发生，如果每个人早餐都吃培根和鸡蛋，那么这两种食物就会显示出100%的相关性。
但请牢记：相关性并不等于因果关系。换句话说，仅仅看到了两个事件之间的联系并不意味着其中一个事件会导致另一事件的发生。一个著名的伪相关就是：一个城市的教堂数量和犯罪率之间呈相关性。显然，导致这种关联的另有变量，可能是城市的人口规模。
回到早餐麦片的例子，这种相关性的一个主要问题是，孩子的性别是由父亲精子中存在的性染色体（X或Y）决定的，而与其母亲的饮食无关！在这项研究中纳入诸如一个孕妇吃什么的变量，本身就是一个不可信的假设。换句话说，在寻找相关性之前，科学家必须小心地筛选他们的假设，以确保其生物学方面的有效性。自英国流行病学家首次正式提出以来，观察性研究的这一特点以及其他特点为人们所知已有50多年了。 [5]
显然，要调查因果关系，还是得依靠实验性研究。那么要如何设计实验来验证关于人类的假设？不可能把人抓来，关在笼子里做实验。面临这类伦理问题时，科学家们便会求助于动物模型。 [6] 虽然人类在许多方面与啮齿类动物相似，但两者间也有一些重要的差异。尽管如此，我们还是可以从啮齿类动物或其他物种的实验性研究中获益良多。在动物实验中显示出前景的结果可以再通过一系列复杂而昂贵的临床试验推广到人类身上。这些试验可以有很多排列组合，取决于干预的性质（药物、外科手术、设备）和待干预的目标人群（健康者、临终患者、手术患者）。
一般而言，这一系列试验流程包括三个阶段，即三期临床试验，来确定其安全性、剂量和疗效（与安慰剂相比干预效果如何，安慰剂就是类似情况下不使用相应干预的治疗）。有时，还会在其他患者群体中进行第四期临床试验，以测试先前确定的剂量的效果。这些试验的成本极其高昂，因为耗时超长并且涉及包括受试者和测试人员在内的众多人员。因此，临床试验主要限于大公司或风险投资初创公司开发的药物或医疗设备。
为了进行临床试验，申请者，无论其是公司还是大学研究员，都必须向美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）申请批准。FDA监管部门会审查新药物或设备的申请。这一阶段的批准主要是基于安全考虑，这取决于新药的生产工艺和特性描述，以及其在动物身上进行的研究结果。然后便要进行上述三期流程的设计。每一期临床试验都是基于前期试验的信息进行的，都必须满足相应的要求，以保护人类受试者的权利、安全和隐私。监管机构会对试验的科学设计进行评估，在确保受试者安全的同时，生成获得批准所需的数据。
另一个层面的监管要求是获得一个独立的伦理委员会的批准，该委员会在美国被称为机构审查委员会（Institutional Review Board, IRB）。在世界上任何地方进行试验都需要类似机构的批准。IRB着眼于研究的伦理方面，以确保人类受试者的权利受到保护。
受试者的招募方式有很多，如报纸广告、诊所、医院、互联网招募（详情见下文）等。这类试验几乎都是没有报酬的，不过通常会对受试者所付出的时间和精力给予补偿。由测试药物或设备所属公司设计和资助的研究遵循同样严格的研究设计，但请继续阅读关于利益冲突影响的相应讨论。由研究人员在大学或政府所属实验室进行的、以测试针对疾病或医疗状况的新疗法为目的的试验，还要面临额外的审查。美国政府资助的研究要接受美国国立卫生研究院（the National Institutes of Health, NIH）的审查，该研究院为美国大多数生物医学研究提供资金支持。所有临床试验都会在政府管理的网站上登记和列出。
另一类临床试验由诊所负责实施，这些诊所在诊疗中会使用新的、相对未经试验的方法，如干细胞注射或输血。这类临床试验通常会向受试者收费。如果这些试验在政府网站上列出，则表明其设计和测试材料均已经过FDA的审查。但消费者应该意识到，FDA对某些材料（如血液制品）的重视程度未必能与药物达到一致。因为这些制品就类似先把你的血液抽走一部分，然后再注射进来，这种做法被假定是安全的，但其实这个假定并不总是成立的。
评估临床试验时要考虑的最后一个因素是谁为这项研究买单。由于这些研究规模庞大、费用高昂，因此那些有可能从研究的药物或设备中获益的公司逐渐成为此类研究的资助者。这是否涉及利益冲突呢？答案并不难猜到。确实可以从某项针对此类利益冲突的分析中发现，资金对试验结果有很强的影响。此外，该分析还发现，制药公司不太可能为那些无法申请专利的、评估传统药物或替代疗法效果的研究支付费用。 [7]