营养感知失调

前一章介绍了CR的概念，现在让我们再来回顾一下。简而言之，少摄入热量可以延长实际寿命和健康寿命。（最近的研究发现，改变饮食模式，包括进行一些禁食，甚至限制某些类型的食物摄入，同样可以延长实际寿命和健康寿命。第九章将讨论这些问题。）如何从线粒体的角度来看待这个现象呢？可以把线粒体中的燃料转换过程想象成一条管道：食物从前端进入，ATP从后端出来。如果你从食物中获得了大量的燃料，也就是热量，但却不使用这些热量，管道就会堵塞。最终线粒体吸收的热量比它们在过程结束时释放的热量要多，就会诱导释放更多的ROS。但如果做功消耗掉了热量，ATP就会不断从管道后端释放出来，而释放的ROS就会减少。当然，管道前端的“溢流阀”会将多余的热量转移存储为脂肪，但这种情况下的线粒体也不可避免地超载了。调节管道的任意一端，要么减少摄入的热量，要么消耗更多的热量（运动），这两种方式都可以减少ROS。因此，CR和运动都是有益的。这个想法也是所谓的冷疗法或冰浴、冷水浴等的基础。当体温下降时，线粒体可以通过将管道中的热量流转到ATP端口以外的另一个出口来直接产生热量，从而增加细胞内的热量。

CR另一个看似违反直觉的效应是，会在实验动物中增加线粒体的活性。CR通过提高细胞中的某种信号（称为 NAD ⁺ ，其本质上是在细胞周围携带电子的一种载体）来打开线粒体基因。当这些基因开启时，线粒体中释放ROS的机制得到调整，导致ROS减少。NAD ⁺ 还会激活细胞核中的基因，这些基因控制着许多应激反应，包括抗氧化剂的释放，抗氧化剂自然可以降低ROS。可悲的是，NAD ⁺ 是另一种随着年龄增长而不断减少的东西。 ^[10] 许多研究人员正在寻找防止或扭转这种下降趋势的方法。第十章会详细讨论这个问题。

当吃完含有碳水化合物的食物后，我们的胰腺细胞会释放一种激素—— 胰岛素 （insulin）。（一般定义，激素是由分泌激素的腺体释放出来的物质，可在体内流动并影响许多下游目标。）胰岛素会快速通过血液，刺激脂肪细胞储存脂肪，让其他细胞生成蛋白质，并将糖分子聚合为糖原，糖原就是碳水化合物的存储形式。

胰岛素还能调节IGF-1（一种类似的激素）的作用效果，这在前一章已介绍过。而为了解释胰岛素和IGF-1在营养感知方面彼此相互交织的作用，这里必须向你介绍 生长激素 （GH），顾名思义，你大概以为它只是刺激身体生长的激素，但事实上，绝不止那么简单。GH确实能刺激身体生长，尤其是在我们年轻时，以及从伤病中恢复时，但是GH刺激生长的另一种方式是通过释放IGF-1达成的。稍后会有更多关于GH的信息，但此处继续讲胰岛素和IGF-1。

IGF-1具有与胰岛素相同的作用，即开启细胞门户，从食物中获取燃料分子（葡萄糖和脂肪）。此外，这对化学信使还会告诉细胞，现在营养充足了，它们应该生长和分裂了。为了简略一点，我们将这两个信使合称为 IIS （Insulin and IGF-1 Signaling，即胰岛素和IGF-1信号）。IIS启动的一系列事件，也就是前面所说的路径（图3.1），在大多数活细胞中都可以发现，包括诸如酵母这样的单细胞生物体。但IGF-1是这对信使的主力，它将信息传递给许多不同的细胞，利用这些新获得的营养物质来合成蛋白质，并通过分裂来制造新的细胞。

IIS信使可作用于涉及人类和其他生物体衰老过程的许多细胞系统。因为这一共通性，科学家们可以在酵母等更简单的生物体中研究这一路径，并将其发现推论到人类身上。

这是一条古老的进化路径，让动物得以在植物类食物繁茂的季节大快朵颐。植物类食物含有大量的碳水化合物，这些碳水化合物很容易分解成细胞所使用的糖——葡萄糖。当你吃了富含碳水化合物的一餐后，血液中的葡萄糖水平上升时，胰腺细胞就会释放胰岛素，以告诉不同的组织去进行不同的活动。例如，脂肪组织开始以脂肪的形式储存多余的热量，以应对将来可能出现的饥荒时期。对于我们的祖先来说，植物类食物能提供的热量在其生长季节之后就会减少，胰岛素也是如此。冬季动物体内胰岛素水平的下降会使线粒体增加产热活动。在寒冷时提高产热，这似乎违背直觉，但事实上，这可以让动物更有能力去寻找更有限的食物来源。有趣的是，当动物真的受到食物匮乏的压力（即饥饿）时，它们需要的睡眠更少，这样它们就能花更多的时间去寻找食物。 ^[11]

当然，在现代工业化社会中，我们很少经历饥荒时期和胰岛素的季节性下降。如果热量摄入，尤其是碳水化合物的摄入一直很高，生长信号就会持续。

降低IIS是机体的一种适应性反应，目的是在应激时期（如食物匮乏时期）尽量减缓细胞生长和新陈代谢。IIS较低的动物存活时间更长，因为它们的细胞生长和新陈代谢率较低。较低的新陈代谢会相应产生较低的细胞损伤率（详见下文）。因此，降低IIS理论上应该可以延长寿命，然而物极必反，这种防御反应如果过于极端也可能会导致其他意想不到的问题（如饥饿引起的系统性损伤），而这些问题实际上反而会加速并加剧衰老。 ^[12]

随着年龄的增长，IGF-1水平会自然降低。IGF-1的产生由影响发育的主要化学物质——GH控制，GH则由位于大脑底部的垂体腺分泌。因为GH水平会随着年龄的增长而下降，且伴随着IGF-1水平的下降，我们不会一直生长也就合情合理了。但是GH也负责保持肌肉的大小和力量，不幸的是，这部分功能也会随着年龄的增长而衰退，相关内容会在后面的章节中详细介绍。

在老鼠、狗、人类和其他动物中，当GH的作用被影响其功能的基因突变所抑制时，个体寿命就延长了。被改造为缺乏GH或GH 受体 （receptor）的小鼠就是体现GH对寿命影响的一个很好的例子。受体就是物质进入细胞的通道，没有受体GH就不能发挥作用。这些小鼠不仅保持着该物种原有的长寿记录，还比它们未被改造的同胞寿命延长了70%左右。它们不只活得更久，而且受许多相互作用机制的影响，也更为健康，如抗压能力和干细胞活性增加，炎症减少，以及DNA修复能力提升。

小鼠身上的这些突变使其体形变小，这很容易理解，如果你的生长路径被抑制了，你也不能长大，这种现象见于患有“拉龙综合征”（Laron syndrome）的患者。这些患者身材矮小，因为他们和上述小鼠一样，对GH没有反应。但他们不仅活得更长，也不会罹患许多与衰老相关的慢性疾病，如癌症和糖尿病。然而，目前围绕拉龙综合征患者的整体健康状况还存在较大争议，因为他们似乎更容易患上与年龄无关的疾病，如酒精中毒。

第二个主要的营养传感器为 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）。TOR是调节蛋白质合成和整体细胞生长的总开关（图3.3）。雷帕霉素对mTOR的抑制作用已被发现可以延长实验动物的寿命，并减少与年龄相关的疾病。目前，在人体中使用这种药物的前景备受人们的关注。雷帕霉素最初是用于临床移植患者的免疫系统抑制剂，可以使此类患者的癌症和骨质疏松症发病率低于预期，而这两种疾病在免疫抑制人群中很常见。但因雷帕霉素本身的副作用，相关化合物的安全性还在测试中。关于这一点，第十章会有更多的介绍。

类似的现象也出现在百岁老人身上，他们中的大多数即使到了100岁，仍然对胰岛素很敏感，这意味着他们能迅速而有效地从血液中提取葡萄糖。虽然这似乎有悖常理，但IIS活动的减少确实会延长寿命；相反，胰岛素抵抗则会导致2型糖尿病。（与1型糖尿病不同，2型糖尿病患者的胰腺能释放胰岛素，但细胞没有反应，也就是胰岛素抵抗。）更有效的胰岛素应答能降低血糖浓度过高造成的不良影响，同时也能防止这些百岁老人增加大量脂肪。深入研究胰岛素和IGF-1（IIS）的作用发现，IIS会刺激TOR的活性。所以，更少的胰岛素意味着更低的TOR活性，进而是更少由TOR控制的生长路径。

综上，一般来说，细胞的生长活动会加速衰老，而营养信号的减少则可以延长实际寿命和健康寿命。CR之类的方法其实是对后者的模拟，大量的研究正致力寻找能起同样作用的药物。 hcwv5+vQI/+DIzTXaqsE9arQK59c2AyuRMn80QShAENJoUWGOM2QFZnrkcsj8unZ