本节从基因开始讲起。如你所知,人体的两条染色体分别是从母亲那里得到的一个副本和从父亲那里得到的另一个副本。这些染色体上的基因是由一种叫作DNA的分子组成的。DNA在我们的一生中变化不大,它们可能偶尔会在某些随机位点发生突变,但总的来说,基因组是相当稳定的。
基因是染色体上的一段DNA,其从头到尾的确切排列被称为序列。当基因处于活跃状态时,它们被复制成一种叫作 RNA 的东西,然后这个RNA再被“解读”以产生蛋白质。基因可以被打开或关闭,分别指产生或不产生相应蛋白质的情形。
随着生命活动的延续,DNA会被其他化合物标记,这些化合物附着在DNA上,会关闭、打开、上调或下调DNA的表达,被称为 表观遗传标记 (epigenetic marker)。可以把这些东西想象成基因的“音量调节钮”。这些先天具备的标记中包含了不同类型细胞的特化指令。这对我们而已是必须的,因为身体的每个细胞都携带所有的DNA,也就是基因组,但每一种类型的细胞,如肌肉、骨骼、心脏,只会打开各自不同的基因。除了这些特化标记外,我们后天还会获得另一套完全不同的标记,这些标记使某些基因能被我们所处的外部环境激活,从而使我们能够以一种有利的方式对环境作出反应。
一系列对幼鼠进行的著名实验阐明了这些表观遗传变化的作用。研究人员在这些实验中使用了两种近交品系的大鼠。同一品系的大鼠,基因都是相同的,本质上就像一群同卵双胞胎。其中一个品系为正常的母鼠哺育,母鼠会舔舐和拥抱这些幼鼠;另一个品系中的母鼠则对幼鼠疏于照护。
研究人员之所以聚焦于带着幼鼠的母鼠,是为了研究早期生活压力的影响。上述的每一品系中,一半的母鼠及其幼鼠是在正常条件下长大的(对照组);另一半则在幼鼠出生后的第一个星期,即幼崽阶段,就被从它们的母亲身边移开大约15分钟。这些幼崽被隔离并保持温暖,以确保其所受压力来源于隔离而不是身体上的不适。在重视哺育的品系中,当幼崽被送回时,母鼠会立即细心地舔舐幼崽并给予无微不至的照护;而在疏于照护的品系中,母鼠对幼崽不太关心,基本上忽略了它们。
当幼崽长大后,会接受各种行为测试。那些来自疏于照护的品系,并且在幼崽阶段就被分开的大鼠,表现得更加焦虑、好斗,而且很可能对酒精和可卡因等滥用药物上瘾,而母鼠细心的照护似乎能避免幼崽出现这些问题。
上述研究的结果表明,母亲良好的哺育效果会通过表观遗传标记体现在控制应激反应的基因上。当应激反应基因被隔离行为激活时,母亲的良好哺育会将表观遗传标记附着在这些基因上,从而关闭它们。其幼崽长大后也就不会受到幼年生活中压力事件所引发的不良后果的影响。
许多表观遗传标记可以持续对基因造成影响。衰老似乎与这些表观遗传信号中被称为“甲基基团”的标记所发生的特定变化有关。当一个甲基基团附着在一个基因上时,该基因表达下调,甚至完全关闭。(这就是图3.1所示的甲基化路径是一个重要路径的原因之一。)不同的环境事件可以在同一基因上附加完全不同的表观遗传标记,如不同的饮食或父母照护等因素会导致截然不同的表观遗传标记模式,其中一些表观遗传信号可以在小鼠身上引发早衰病,如WS。
加州大学洛杉矶分校的一名研究人员想出了一个绝妙的方法来寻找那些随着年龄增长而关闭或打开的特定基因。令人惊讶的是,他发现了一组大约350个基因,随着年龄的增长,这些基因会持续下调表达。通过分析所有这些基因,他设计了一个 表观遗传时钟 (epigenetic clock),可以非常准确地预测个体的生物年龄。你可能也曾注意到,有些人看起来比他们的实际年龄要老得多,而有些人却年轻得多。这些人的遗传时钟可能存在差异,这使得他们的生理年龄大于或小于他们的实际年龄。虽然目前还不清楚这350个基因的作用,但它们确实能很好地预测老年时期的死亡概率。有的公司甚至可以通过检测唾液样本来告诉你,你的表观遗传年龄是多大。 [5]
对表观遗传时钟的研究还发现:超重者的肝细胞往往比身体其他部分的细胞更衰老,但体重不足者的肝细胞则会比身体其他部分的细胞更年轻,但这种关系未在其他组织中发现。例如,超重人群的脂肪细胞不会表现出更老的表观遗传年龄。不幸的是,减肥并不能使肝细胞加速衰老的表观遗传年龄恢复原状。许多实验室目前正在研究逆转表观遗传变化的方法,希望能借此逆转衰老。 [6]
一组被称为去乙酰化酶的酶类(红酒的长寿效应被认为与此有关)通过表观遗传路径来开启和关闭基因。当小鼠体内的去乙酰化酶被激活时,它们活得更长;相反,如果小鼠体内的这种酶未被激活,它们就会在更年轻时死去。目前有很多关于去乙酰化酶在人体内作用和影响的研究;在第十章讨论抗衰老干预措施时,会更多地提及这方面的内容。
请记住,表观遗传标记被附加到基因中的过程会延续一生。尽管我们可能很容易得出压力应激生活事件会导致有害的表观遗传变化的结论,但我们对这些标记的性质和作用还没有足够的了解来对此盖棺定论。