第二节 RPGRIP1L 调控基因

FTO 基因内通常的内含子变异是与人类肥胖呈显著的相关，而使 FTO 基因处于发生肥胖的中心地位。英国剑桥大学代谢研究实验室的Tung等在鼠的模型可见当 FTO 基因表达被扰乱时即出现了体重和身体成分的改变，但对 FTO 基因内含子变异和 FTO 基因活性间的关系仍难以理解。目前的研究指出肥胖和单核苷酸多态性（SNPs）出现的功能连接并非是 FTO 基因，而是两个邻近的基因： IRX3 基因和 RPGRIP1L 基因 ^[10] 。

RPGRIP1L：retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein-1like（视网膜炎色素GTP酶调节-互动样蛋白1），这一基因编码蛋白具有眼成像受体的作用。在大鼠无活性时导致突变综合征样表型，表现为脑、肾和肝脏的功能不足 ^[11] ，而在人类中当发生突变时即引起一系列疾病，如Joubert综合征B型和Meckel综合征 ^[12] 。美国哥伦比亚大学内科及外科医师学院的Statigopoulos等在大鼠的实验观察到具有下短身材者（肥胖类型），其邻近 FTO RPGRIP1L 基因位点的羟基化基因导致脂肪量增加。 FTO 基因的第一内含子多态性在成人中伴有体重增加。以往研究指出涉及 FTO 区域内的CUX1调控元件调控 FTO 和其近旁的 RPGRIP1L 表达，根据这一附近基因在能量平衡上的作用。此实验观察到具有 RPGRIP1L 基因的大鼠摄食过度和较肥胖，在给予瘦素后则对食物摄取反应减低。在具有 RPGRIP1L 大鼠下丘脑中，以及人体 RPGRIP1L 突变的成纤维细胞中，Aclll阳性纤毛数减少，伴有邻近纤毛的瘦素受体聚集受损，并且pStat3对瘦素的反应减低。这一发现提示 RPGRIP1L 可能部分或完全负责在 FTO 位点的肥胖的易感信号 ^[13] 。但是， FTO 基因变异在刚出生后通过中枢神经系统调控对肥胖产生影响 ^[14] 。并发现 FTO 基因与脑对人的摄食趋向反应有关 ^[15] 。 dKidGKp2ksq8tWXLyAWbVnFeQBsGLaVI7Crg+xwqpO+BZtvO8k0bb65uaWdOjrL9