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美国加州大学糖尿病中心的Cecile Lubrano-Berthelier和Martha Cavazos领衔的一项研究观察到，在杂合子编码黑皮质激素受体4（Melanocortin 4receptor，MC4R）基因变异在早期或严重的成人肥胖中占1%~6%。为了阐明在这一特殊形式的肥胖和基因型的关系，对50名不同肥胖者伴有 MC4R 基因变异者系统地研究了其功能特征。人类的 MC4R 基因的结构模式说明肥胖伴有 MC4R 基因变异并非位于这一蛋白的单一区域。研究者们利用了流式细胞计数仪，已测定比较肥胖伴有 MC4R 基因变异的细胞膜表达，利用这一分析，观察到超过54%肥胖者伴有 MC4R 基因变异者减少了 MC4R 基因细胞膜表达。其变异减少其基本的活性及/或EC50生理性拮抗物α-MSH，作为一种测定环磷腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）所依赖的荧光素酶（luciferase）的测定。受体活性的改变范围从在对α-MSH反应的总 MC4R 基因活性受抑制到轻度的受体基础性基本活性变化。鉴于大多数肥胖者是MC4R变异的杂合子，故此项研究提示 MC4R 基因总的活性轻度降低即可导致肥胖，有力地支持 MC4R 基因是一个人体脂质的关键性要素 [46] 。
已知 MC4R 基因缺乏是肥胖常见的一种单殖遗传形式。但 MC4R 基因其临床的表型范围和遗传模式尚不清楚。为此剑桥大学基因和肥胖研究协作组的Sadaf Farroqi团队进行了关于MC4R基因变异与临床表型间的研究。他们选择了500例有严重肥胖属于亲代的儿童为研究对象，获取家族系谱以检测肥胖伴有确定的基因变异间的相互关系。对 MC4R 基因缺失者进行代谢和激素水平的评价，其结果将探讨与MC4R受体变异信号特征间的关系。结果29名亲代（5.8%）具有 MC4R 基因变异，其中23人为杂合子，6人为纯合子，变异导致严重肥胖，脂肪组织亦增加，呈线性增长。高胰岛素血症者，杂合子比纯合子肥胖更严重。具有基因变异而保有剩余信号能力的则其表型表达较不严重。 MC4R 基因变异导致明显的肥胖综合征是一显性遗传性质，在变异受体信号特征和能量摄取的关系上，强调这一受体在调控人类进食习惯上具有关键作用 [47] 。
近来，上海科技大学iHuman研究所的团队首次解析了人源MC4R的晶体结构，这对研究肥胖症药物靶点有重要意义。 MC4R 基因是一个神秘而有趣的蛋白分子，其分布于中枢神经系统，主要在下丘脑中表达，对控制饮食、能量消耗、维持体重和调节体脂平衡等有重要作用。这项研究表明， MC4R 是突变最多的基因，解析其结构可极大地促进对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖药物。为此，经研究发现，体内钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用；钙离子有助于稳定受体候选药物复合物，并使内源性激动剂黑色素细胞刺激的亲和力和效力分别提高37倍和600倍，但钙离子对内源性拮抗剂色蛋白却无类似作用效果。这是首次发现MC4R的结构，观察到功能性钙离子与G蛋白偶联受体的结合模式。此项研究已发表在《科学》杂志上 [48] 。
值得注意的是，一些研究还观察到在肥胖的发生上 MC4R 基因变异和肥胖基因 FTO 基因变异有着互动作用 [49~51] ，这种效应在青少年中尚观察到在增重同时发生代谢改变 [52] 。