第九节 大脑 Y6 基因

2014年，澳大利亚加尔文医学研究所（Garvan Institute of medical Research）的E.Yulyaningsih等发现，大脑中的一个重要信号系统，控制着食欲、能量消耗和机体的脂肪构成。其中的一个特定基因—— Y6 ，决定着身体的胖瘦。

进化在绝大多数生物中保留了“神经肽Y（NPY）系统”，这说明该系统非常重要。人们一般在小鼠模型中，对这一系统进行研究。不过，小鼠和人类的NPY系统并不相同。在人类大脑中，神经递质NPY作用于4种著名的细胞表面受体（Y1、Y2、Y4和Y5），从而触发NPY系统的作用效果。而小鼠大脑中还有受体Y6起作用。Y6产生于大脑的一个小区域，这一区域负责调控生物钟和生长激素的生成。这项新研究显示，Y6受体对小鼠身体的脂肪构成有深远影响。

论文作者Herbert Herzog教授和他的同事敲除了小鼠的 Y6 基因，以便进行功能分析。结果显示，与正常小鼠相比，缺乏 Y6 基因的小鼠体型更小，身体内的非脂肪组织也更少。另外，随着小鼠年龄的增长，基因敲除小鼠比正常小鼠长得更胖，特别是在摄入高脂食物时。在这种情况下，小鼠变得肥胖，并且出现类似糖尿病的代谢问题。这些发现已发表在《细胞代谢》杂志上 ^[43] 。

虽然人类的NPY系统与小鼠并不完全一样，但Herzog认为如果我们忽视Y6受体则是不明智之举，因为开发肥胖症治疗药物主要还是依赖小鼠的研究。Herzog表示：“现在我们看到Y6受体介导的信号传递，对于不同时段的能量消耗方式很是关键。”

该项研究显示，胰多肽与小鼠的 Y 6关系非常密切。这是一种饱腹感信号，可以控制不同时段的进食情况。研究人员指出，在不同时段摄取同样多的热量，对体重的影响并不相同。研究人员还发现， Y 6基因在下丘脑的视交叉上核高度表达，这一区域控制着机体的昼夜节律，还能严密调控食物的代谢过程。此外， Y 6基因还能促进特定多肽的高水平表达，包括控制生长激素释放的血管活性肠肽。

Herzog指出：“在人体内，胰多肽也是高度表达的，其表达水平甚至高于小鼠。很可能这一多肽与其他受体高度亲和（例如与Y4），这样的受体可以接替Y6的功能。重要的是，我们在筛选肥胖症治疗药物时，一般用小鼠作为研究模型。因此，全面理解NPY系统的功能非常重要。”

在介绍了以上这些与肥胖相关的基因以后，如果能更好地理解这些分子机制，也许就能解释为什么并不是所有的肥胖者都会罹患与代谢性相关的疾病，如糖尿病和高胆固醇血症，而且也能帮助科学家们研发出治疗肥胖，或者阻止肥胖症患者发展为代谢性疾病的方法。

从目前的研究还注意到虽然一些涉及肥胖的基因被发现也参与了人体健康的其他方面，但是还有一些途径尚未被解析，更好地了解这些途径，也许能让我们更了解在不同疾病中，它们所扮演的角色。正如西奈山医院Ruth Loos博士所指出的：“发现这些肥胖风险有关的基因还仅仅只是开始。目前主要的挑战是了解这些遗传突变的功能，以及它们如何增加患上肥胖症概率的原因。”Loos强调：“这将是下一步的关键所在，我们需要更多具有丰富经验的科学家们找到预防肥胖和治疗肥胖的新方法。” ^[8]

肥胖作为T2DM的第一风险因素，在探讨肥胖发病的基因组学则可提高对T2DM发病分子机制的认识，这对阐明T2DM临床特征的本质及由此提出防治措施都具有重要意义。 ^[44，45] 5JXaAJBqgqYH85HwVwVPm8WmA/ChikFWxG+2in0yWK053tRT8N0pib7CbZk37Ora