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剑桥大学的两位遗传学家Stephen O’Rahilly 和 Sadaf Farooqi 已经从事肥胖相关基因研究15年了，他们取得的第一项重大突破成果是在1997年，当时来自巴基斯坦的一对严重肥胖的表兄妹被转给他们，进行临床评估。一个8岁的女孩体重达到86kg，这相当于一个高大的男人的体重了，另外一个10岁的男孩体重为115kg。他们无论吃多少，仍然感觉饥饿 [10] 。
同年，该研究组的Montague等报道了超级肥胖儿童的病因，首次在人类患者中发现瘦素蛋白编码基因的病理性变异。研究发现这两例有血缘关系的超级肥胖儿童，血清瘦素蛋白水平很低，瘦素是一种调控食欲和能量消耗的激素，是脂肪易感通路的核心。其肥胖基因（obese gene，ob）的基因编码序列中第133个密码子处缺失了一个鸟嘌吟核苷酸，导致表达产物从第132位甘氨酸（Gly）后直到终止子之间的一段14个氨基酸的误译。这两名儿童都是ob/ob纯合子，出生体重正常，但不久表现为食欲亢进，体重猛增，伴随着高胰岛素血症，与以前动物实验 ob/ob 基因班小鼠表型十分相似，但其家族中携带 ob 基因的杂合子均无明显肥胖表现 [11] 。科学家们发现这对表兄妹体内生成Leptin的基因出现了突变，也就是近期才发现的 ob 基因，对瘦素形成物产生反应，这与最初在肥胖小鼠实验中发现ob/ob小鼠隐性遗传规律是一致的 [12，13] 。
瘦素主要由白色脂肪组织分泌进入血液，血清中的瘦素含量与脂肪组织含量和体重的变化趋势一致。并能穿过“血—脑”屏障进入中枢。而 ob 基因编码一个由167个氨基酸组成的分泌性蛋白，与分布在中枢和外周的多个组织器官中的瘦素受体结合，发挥其重要的生物学功能 [4] 。瘦素还可表达于褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）、乳腺、胎盘、骨骼肌、胃和垂体，但分泌量极少，除空腹状态外，通常血清瘦素水平与其身体脂肪含量相关。 ob 基因在脑、心脏、肺、肝脏、脾脏、肾脏、骨骼肌、脂肪组织中均有表达，其中以白色脂肪组织中 ob 基因表达量最高， ob 基因这种组织表达特征可能对维持体内瘦素的高水平起到调节作用。这一对肥胖表兄妹的研究第一次确实证明了人体的基因会导致肥胖 [14] 。而这一表达似乎在女孩和女性更为明显 [14，15] 。
一方面，Farroqi等指出：“肥胖是我们人类具有的最强遗传因素影响的形式之一”。20世纪80年代和90年代进行的经典双胞胎实验，表明形体40%~70%的差异是由于遗传因素决定的。在患有先天性瘦素缺乏的人中，可以见到他们的T细胞反应低下，神经-内分泌代谢障碍，提示瘦素在预防肥胖发生上具有良好的作用 [16] 。另一方面，瘦素基因与机体的能量代谢相关，具有对脂肪储积、能量平衡、血糖水平、胰岛素水平、生殖腺功能等的调控机制 [17~19] ，与超重、肥胖症、代谢综合征和糖尿病的发生有密切相关 [20，21] 。在中国人中，已经发现瘦素和T2DM家族谱系的相关关系 [22] 。
巴基斯坦拉合尔健康科学大学的Shahid等在巴基斯坦人群中检测瘦素 G-2548A 基因多态性和肥胖以及与肥胖相关的人类学和代谢组学指标的关系。一共检测了394人，其中，239人为肥胖，155人为非肥胖者，年龄段为5~45岁，测定体重、身高、腰围、臀围、血压、BMI和腰臀比。同时测定空腹血糖、胰岛素、瘦素和瘦素受体，计算胰岛素抵抗（HOMA-IR）和体内平衡模式。用聚合酶链反应——限制片段长度多态性（PCR-RELF）检测基因型。结果瘦素 G-2548A 基因多态性在儿童和青少年（≤18岁）与肥胖有相关性但不见于成人。不过经性别分层分析这一相关仅见于肥胖女孩。加之， G-2548A 基因多态性与BMI、腰围、臀围、空腹血糖和血清瘦素水平呈相关。提示瘦素 G-2548A 基因多态性在生命的早期影响到人体代谢障碍和肥胖的易感性 [23] 。
瘦素 G-2548A 等基因多态性与肥胖的关系也在突尼斯人 [24，25] 、魁北克人 [26] 、巴西人 [27，28] 、西班牙人 [29，30] 、罗马尼亚人 [31] 、马来西亚人 [32，33] 、太平洋岛国人 [34] 、土耳其人 [35] 和中国台湾土著人 [36] 中获得证实，说明瘦素基因多态性和肥胖的关系涉及全人类。
瘦素基因与肥胖和糖尿病发病关系密切，那么，瘦素在高原人群的表达如何？与人体的习服-适应有何关联？与高原脂肪和糖代谢的变化有何特征？为此，将在高原减肥篇中专列一章加以讨论。