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肉芽肿性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎中治疗最为困难的类型。目前，它的病因不是非常明确，不同的报道显示可能的原因包括怀孕生产、高泌乳素血症、导管堵塞、口服避孕药、肥胖、自身免疫疾病、感染、外伤等。
5年内的生育史与肉芽肿性乳腺炎关系密切。Bilal的研究发现，肉芽肿性乳腺炎的平均发病年龄为36岁，且56%的肉芽肿性乳腺炎患者发病时过去5年内有生育史。Barreto基于90例患者的研究也表明，63%的患者发病时过去5年内有生育史，吸烟的患者比例很低，仅为8.9%。
Taylor及其同事考虑外渗的乳汁及分泌物可能是导致肉芽肿性炎症反应的原因。
Bilal报道的病程最长的患者，病程长达105周，不仅发病时过去5年内有哺乳史，还伴有高泌乳素血症。
Cserni也报道，血清高泌乳素水平以及过量的乳汁分泌与肉芽肿性乳腺炎有关。Kent也曾指出，生产后大量乳汁分泌与雌激素抑制回奶可能导致乳汁外溢甚至局部免疫包块。
此外，口服避孕药物、抗抑郁药物，肥胖等因素在一定程度上会导致人体内雌激素和泌乳素的异常，造成乳汁分泌增多甚至外溢。这或许与此病有关。目前，将此类乳腺炎划入特发性肉芽肿性乳腺炎的范畴。
另一方面，免疫相关因素对肉芽肿性乳腺炎的影响也不能忽视。有一部分肉芽肿性乳腺炎可能与免疫因素有关。有报告指出，患有结节性红斑、结节病、韦格纳肉芽肿、巨细胞血管炎等疾病的患者，往往也有肉芽肿性乳腺炎。这类患者病因目前仍不明确，亦将其划入特发性肉芽肿性乳腺炎的范畴。
有部分学者报道肉芽肿性乳腺炎可能和感染因素有关，如结核分枝杆菌感染、真菌感染、寄生虫感染等。Barreto的调查显示，15.5%的患者结核分枝杆菌实验为阳性。土耳其学者Korkut的调查显示，在90余例肉芽肿性乳腺炎中有73例为特发性肉芽肿性乳腺炎，18例为结核性肉芽肿性乳腺炎，1例与包虫病相关。
近年也有报道提示，某些棒状杆菌或许是一部分肉芽肿性乳腺炎的发病原因，比如柯氏棒状杆菌（corynebacterium kroppenstedtii）、无枝菌酸棒杆菌（corynebacterium amycolatum）、结核棒状杆菌（corynebacterium tuberculostearicum）等。这些细菌生长缓慢，常规的细菌培养方法无法检出，需进一步积累样本进行验证。
某些学者将有感染病原体的肉芽肿性乳腺炎称作特异性肉芽肿性乳腺炎（specific granulomatous mastitis，SGM）。更有一些学者把能检测出柯氏棒状杆菌的肉芽肿性乳腺炎单独列为一个亚组，称其为囊性中性粒细胞性肉芽肿性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM），此种乳腺炎病理学表现为肉芽肿性和中性粒细胞性炎症，伴囊腔或空泡。
此病真正病因虽未明确，但多数学者认为与患者自身免疫相关。