“巨噬细胞”这个名字还真是名副其实。它个头很大,可以一口吃掉细菌。而且还是个不挑食的大“吃货”,几乎什么都吃,不仅吞噬入侵的细菌,甚至试验时用的铁屑都能被它吃掉,简直是个垃圾收集器,还发挥着清道夫的作用。
巨噬细胞起源于骨髓中的干细胞。它们最初离开骨髓并进入血液时还不叫巨噬细胞,而是被称为“单核细胞”(人体血液中大约有20亿个单核细胞),单核细胞从毛细血管处离开血液进入组织,成为巨噬细胞。巨噬细胞在各处组织中游荡,时刻准备等着细菌送上门,但它们不是被动坐等,而是会伸出“触手”主动去抓细菌。“触手”其实是巨噬细胞表面的受体,可以识别细菌细胞膜上的一个“危险分子”,并与之靠近,一吞为快。巨噬细胞吞入细菌后,会利用细胞质里溶酶体中的化学物质和酶杀死细菌。
巨噬细胞在杀死细菌的同时,产生并分泌一些叫作细胞因子的物质,这些物质像哨兵一样“招呼”附近的其他一些免疫细胞:敌人来了,战斗开始!于是,很多免疫细胞离开血液进入组织,加入抗击细菌增殖的战斗中。
巨噬细胞(分泌的细胞因子)召唤的主要免疫细胞之一是中性粒细胞。它因细胞质内有很多既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒而得名,是白细胞的一种。这些颗粒大多是溶酶体,内含多种化学物质和酶,杀伤力很强,所以中性粒细胞注定是“杀手”角色。中性粒细胞不但单兵杀伤和破坏能力很强,而且数量巨大,大约有200亿个中性粒细胞循环在人体血管之中,占血液中循环白细胞的70%。中性粒细胞的生命很短暂,从骨髓中产生出来以后,正常生存期平均不超过5天。
中性粒细胞一旦被召集,大约只需要半小时,就能离开血液进入组织并被激活,然后“大开杀戒”。中性粒细胞的吞噬能力同样令人难以置信,细菌被它们吞噬后很快就被“屠宰”、消化。更重要的是,被激活的中性粒细胞把预先生产的化学物质和酶类释放到组织中,直接破坏入侵的细菌,有时正常人体组织也难以幸免。此外,中性粒细胞也可以产生细胞因子,警示其他免疫细胞。
自然杀伤细胞(NK细胞)是体内负责杀伤老化细胞、受病毒感染的细胞、肿瘤细胞等异常细胞的最主要免疫细胞。像中性粒细胞一样,NK细胞随时待命,在需要时离开血液进入相应的组织并迅速增殖。
NK细胞行使杀伤功能的方式很特别,主要是强迫靶细胞“自杀”。它们先在老化细胞、癌细胞、被病毒感染的细胞等靶细胞上“打洞”,然后把一些酶运入其中,使靶细胞自我裂解身亡。某些情况下,NK细胞无须“打洞”,直接与靶细胞表面的受体结合,启动其走向“自杀”的程序。NK细胞在杀灭肿瘤细胞时启动速度最快,杀敌种类最多,被医学界誉为抗癌的第一道防线。
在抗击新冠肺炎疫情的过程中,你一定听说过疫苗和抗体,而它们都与B细胞息息相关。每一种抗体(详见下文)都是由B细胞生产的;疫苗通过刺激B细胞制造抗体并产生免疫记忆来发挥作用;B细胞的遗传物质(DNA)有特殊机制,具备合成几千万种蛋白质的潜力,从而构建了免疫系统强大的识别“非己”能力和抗体生产能力。
B细胞是一种诞生于骨髓的白细胞,人体血液中大约有30亿个B细胞。理论上,每一个B细胞只能生产一种抗体,而要想抵御所有的、可能的“入侵者”,估计需要1亿种抗体。这么一算,就会发现生产某一种抗体的B细胞平均只有30个,未免太少了。但不要紧,当某一种“入侵者”到来时,一些B细胞会识别它,然后这些B细胞被激活,体积增大并分裂成两个子细胞,两个子细胞又一次体积增大并分裂成四个细胞,如此这般,大概持续进行一周时间,最初的一个B细胞能制造出大约2万个完全一样的B细胞,形成庞大的“克隆部队”。它们的个头比最初的B细胞大一些,称为浆细胞。大多数浆细胞会拼命制造对付该种“入侵者”的抗体,是不折不扣的“抗体工厂”,并在大约一周后死亡。
还有少数B细胞没有死亡,带着对“入侵者”的记忆悄无声息地储藏起来,形成免疫记忆。当相同的“侵入者”第二次侵入时,这些带有记忆的B细胞更容易被激活,反应更迅速,战斗力更强,让入侵者无机可乘。
疫苗接种使人体获得对病原体免疫的主要(但不是唯一)机制就是让B细胞产生针对该种病原体的抗体。抗体都是分子结构非常复杂的蛋白质,共分为五大类,即免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白D(IgD)、免疫球蛋白E(IgE)和免疫球蛋白M(IgM)。抗体的种类和结构十分复杂,但大多数抗体分子都有两个重要结构:抗原结合片段(Fab)和恒定区(Fc)。Fab片段像是“抓手”,每一个抗体的“抓手”会和特定结构的物质相结合,凡是能与某种抗体Fab结合的物质(比如,病原体上的某些部位)都称为“抗原”;Fc区像是“尾巴”,可以与巨噬细胞等免疫细胞的细胞膜上的受体结合。
简而言之,抗体的主要功能就是把入侵的病原体(抗原)打上一个消灭标记,再把它们与巨噬细胞等免疫细胞“拉近”,让后者消灭前者。在这个过程中,抗体并不直接杀死入侵者,而是起引导作用,指引免疫细胞消灭入侵者。还有一些抗体不与入侵的病原体(抗原)结合,而是阻止病原体与人体细胞膜上的受体结合,进而阻止其进入细胞内,感染细胞,这类抗体称为中和抗体。新冠感染或新冠疫苗就能诱导人体B细胞产生中和抗体。
抗体可以说是免疫功能的基础,在免疫中发挥着关键作用,一个人如果没有抗体就很难存活。在临床上,除了接种疫苗诱导人体产生抗体之外,有时还直接注射从人血中提取的抗体,如乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等。但抗体有两大弱点,一个是抗体产生后往往不能永续存在,而是逐渐地、或快或慢地分解消失。这就是有些疫苗需要再三接种的原因。抗体的另一个弱点是,一旦病毒进入细胞内,抗体就无能为力了,这时就需要免疫系统的一个重量级战士——T细胞上阵杀敌了。
一个成年人体内大约有3000亿个T细胞,其数量远远超过其他免疫细胞,彰显了它在免疫系统中的重要性。T细胞的形态与B细胞非常相似,用普通显微镜很难辨别这两类细胞。和B细胞一样,T细胞也产生于骨髓,T细胞的遗传物质(DNA)也有特殊机制可以合成极多种蛋白质,从而具有识别能力(但弱于B细胞)。T细胞也遵循克隆选择的原则,当一个T细胞被激活后,可增殖形成一支T细胞“克隆部队”,这个过程大约也需要1周时间。完成使命后,这支“克隆部队”的绝大部分成员寿终正寝,少部分成员带着对“入侵者”的记忆储藏起来,形成免疫记忆。
T细胞与B细胞最大的不同是,T细胞上阵杀敌不是自己主动出击,而是需要其他细胞把“敌人”(抗原)提呈给它。估计是因为T细胞的攻击力太强,随意出击会损伤人体自身细胞。T细胞有三种主要的类型,包括杀伤性T细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞。杀伤性T细胞可以摧毁被病毒感染的细胞,让病毒无处藏身;辅助性T细胞通过分泌细胞因子(比如白细胞介素2、干扰素γ等)指挥着免疫应答过程;调节性T细胞目前还略显神秘,没有被研究透彻,只知道其作用是防止免疫系统反应过度。
T细胞也是目前癌症免疫治疗的主要靶点之一,临床应用的CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法)和PD-1/PD-L1通路抑制剂等都是通过T细胞来发挥治疗作用。
补体系统由约20种不同的蛋白质构成。与抗体完全不同,补体在出生之前(胎儿发育的前3个月)就形成了,孩子出生时补体系统已经准备就绪,进入战斗状态了。
补体主要由肝脏产生,在血液和组织中发挥作用。被激活之后,补体的一个主要功能是在入侵者表面(如细菌的细胞壁)“投弹”,打开一个“缺口”,或形成一个“孔洞”,从而摧毁入侵者。有时,补体也在入侵者表面“做标记”,让吞噬细胞能更好地捕获入侵者。此外,补体蛋白片段还能“通知”免疫系统其他成员攻击开始了。
树突状细胞外形独特,有很多树枝状突起,这也是它名字的由来。上文提到,杀伤力极强的T细胞需要其他细胞把“敌人”(抗原)提呈给它之后,才动手杀敌。树突状细胞就是给T细胞提呈抗原的主力细胞之一。
平时树突状细胞在身体各处组织站岗放哨。当有外来者入侵时,它们将被激活,吞噬入侵者并对其进行加工,提取有特征性的“碎片”(抗原),并携带这个碎片游走到最近的淋巴结。在淋巴结里,树突状细胞会将从“战区”收集的“碎片”(抗原)提呈给T细胞,让可以对付该种抗原的T细胞增殖并加入战斗。
T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和其他多种细胞都能产生一些小分子多肽或糖蛋白,比如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子等,统称为“细胞因子”。细胞因子种类众多,结构复杂,其主要功能是作为细胞间的“信使”,通过与细胞表面相应的受体结合而发挥作用,可以调节各种免疫应答,促进造血功能,介导炎症反应,刺激细胞增殖分化等。有些细胞因子已经被开发成药物在临床上应用。
正如军队既要进攻也要防守一样,免疫系统也缺不了防守力量,那就是遍布身体各处的黏膜(包括呼吸道黏膜、消化道黏膜、泌尿道黏膜等)和皮肤。它们作为物理屏障,是机体抵御入侵者的第一道防线,体量极大。成年人消化道、呼吸道和泌尿生殖系统的黏膜面积合计大约有400平方米,皮肤面积不到2平方米。
显然,如果病毒、细菌、寄生虫和真菌等“入侵者”想要给我们制造麻烦,那么它们就必须穿过这些屏障。从这种意义上讲,保持黏膜和皮肤的结构完整、功能正常会明显增强机体免疫力。尤其是相对薄弱的呼吸道黏膜,即从鼻咽部开始到气管、支气管、呼吸性细支气管和肺泡所覆盖的黏膜,这是病毒、细菌和粉尘(比如PM2.5)入侵我们身体的主要通道之一。如果呼吸道上皮细胞分化和完整性受损,纤毛倒伏、缺失,黏液分泌异常,呼吸道自然防御功能降低,细菌、病毒就会长驱直入,发生感染。吸烟、被动吸烟、空气污染(雾霾)就会损害呼吸道上皮细胞,降低呼吸道免疫力;相反,充足的营养和饮水则可以提高呼吸道免疫力。