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肿瘤标志物（tumor marker，TM）是由肿瘤细胞本身合成、释放，或机体对肿瘤细胞发生反应时升高的一类物质，其成分主要包括蛋白质类和糖类。TM存在于细胞、组织、血液或体液中，可通过生物化学、免疫学等方法进行检测。目前在临床中，TM主要用于肿瘤患者的辅助诊断、预后判断、疗效观察，以及监测肿瘤有无复发、指导后续治疗等。
1.癌胚抗原（CEA） CEA是首先在结肠恶性肿瘤患者的血清中发现的一种糖蛋白，在胎儿3～6个月的血清中也可以检测到，可用于监测结直肠癌及评估放疗或化疗的效果。
【参考区间】 血清CEA：非吸烟者≤3.0ng/mL；吸烟者≤5.0ng/mL。
【临床意义】 原发性结肠癌患者出现CEA增高的比例达45%～80%。除原发性结肠癌以外，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统肿瘤的阳性率也很高，一般在50%～70%。部分良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如溃疡性结肠炎、结直肠息肉、萎缩性胃炎、消化道溃疡、胰腺炎和酒精性肝硬化患者的CEA也会轻度升高，一般小于20ng/mL。此外，吸烟者中约有39%的人CEA＞5ng/mL。
【病案举例】
患者，男，79岁。间断黑便3个月。患者半年来一直乏力、头晕，3个月前查体发现贫血，Hb 80g/L，未诊治。间断黑便3个月，为黑色成形或糊状便，大便与粪质混合，冲水后呈黑红色，每天1～2次，量约200mL/d，排便前后无明显不适。既往排便1天1次，均为成形黄色便。近半年体重下降6kg，纳差、乏力明显，无低热、盗汗。既往无特殊病史，不喝生牛奶。就诊前外院胃镜检查未见明显异常，结肠镜检查因肠道准备欠佳、患者不耐受，仅达到结肠脾曲，发现直肠亚蒂息肉1枚，直径约1cm。曾多次查出便血（+）。
体格检查：T 36.5℃，R 18次/分，P 70/分，BP 110/60mmHg。消瘦，贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大。心肺查体未见异常。腹部平软，全腹无包块，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肠鸣音6次/分，无气过水声和高调肠鸣音，未闻及血管杂音。直肠指诊未见异常，指套退出无染血。
实验室检查及其他检查：①便常规+便隐血：外观呈黑色糊状，无红细胞、白细胞，隐血（+）×3次。②血常规：WBC 6.99×10 9 /L，N 0.75，Hb 74g/L，PLT 144×10 9 /L。③肝肾功能和电解质正常，ALB 32.4g/L。④便培养（-）×3次，便找阿米巴滋养体（-）×3次。⑤CEA 457ng/mL。
思维提示：尽管院外肠镜发现直肠息肉，但患者的黑便特点不能用直肠息肉出血解释，结合患者的病史及CEA结果，高度怀疑结肠肿瘤。患者再次行结肠镜检查，镜下可见升结肠近肝曲处有1枚巨大隆起病变，约3cm×2cm大小，占据管腔1/3，无蒂，表面黏膜充血、糜烂，触之易出血，活体组织检查质脆。活体组织病理检查示绒毛状腺瘤，部分癌变。初步诊断为结肠息肉癌变。
2.糖类抗原19-9（CA19-9） CA19-9是存在于某些癌细胞表面的蛋白质，又称胃肠道相关抗原，主要用于胰腺癌的疗效和复发的监测。
【参考区间】 血清＜55U/mL。
【临床意义】 胰腺癌、胆囊癌患者中会发生明显升高，可作为其诊断和鉴别指标；肝癌、胃癌、食管癌、部分胆管癌的患者亦可见增高。某些消化道炎症也可有不同程度的升高，如急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化、胃炎、风湿病等，但一般升高程度在正常值的2倍以下。
【病案举例】
患者，男，65岁。腹胀半年，皮肤、巩膜黄染20天。患者半年前因饮食不慎、饮酒后出现上腹腹胀，无发热，进食后症状明显。曾于1年前行胃镜检查示“非萎缩性胃炎”，未予诊治。半年来症状加重，伴纳呆、厌油腻，腹胀以夜间症状明显，大便不成形，1～2次/日，不伴恶心、呕吐、反酸、嗳气。予促胃动力、解痉、调节肠道菌群等治疗，症状无明显缓解。20天前出现皮肤、巩膜黄染，无皮肤瘙痒，大便呈陶土样，乏力，纳差，尿色加深，尿量无明显变化，大便如前述。近3个月体重下降5kg。既往高血压病史2年，血压最高150/110mmHg（具体诊疗过程不详）；糖尿病病史1年。吸烟15年，1包/日，偶尔饮酒。余无特殊。
体格检查：T 35.5℃，P 78/分，R 19次/分，BP 120/80mmHg。发育正常，体型中等，营养一般。心肺（-）。腹平软，中上腹及右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，Murphy征（-），腹部未及包块，肝区、脾区无叩痛。移动性浊音（-），肠鸣音3～5次/分。
实验室检查及其他检查：①肝功能检查：ALT 25U/L，AST 75U/L，ALB 34g/L，TBil 174.5μmol/L，DBil 116.6μmol/L，ALP 243U/L，γ-GT 255U/L。②CA242＞150U/mL，CA19-9 641.7U/mL。
思维提示：实验室检查中CA19-9和CA242明显升高，结合肝功能检查结果，高度怀疑胰胆管恶性肿瘤，应进一步进行影像学检查。经查B超和CT提示胰头区实性占位，胰管增宽。磁共振胰胆管成像（MRCP）检查示胰头占位，胆总管下段局限性狭窄，其上段扩张。超声内镜和细针穿刺检查示胰头占位，病变侵及门静脉，腹腔干、肠系膜上动脉起始段、肠系膜上静脉根部，周围可见多发肿大淋巴结。穿刺细胞学病理检查找到高度可疑异型细胞，初步诊断为胰腺癌。
3.糖类抗原125（CA125） CA125是一种糖蛋白，存在于大部分卵巢癌细胞表面，故是卵巢癌的特异性标志物。
【参考区间】 血清＜35U/mL。
【临床意义】 增高见于卵巢期、乳腺癌、胰腺癌、胃癌，以及肝、肺、结肠、胆、子宫、输卵管、乳腺和子宫内膜癌等。良性疾病，如卵巢囊肿、盆腔炎、子宫内膜异位症、肝硬化、肝炎，以及妊娠早期、月经期间等也可见CA125增高。
【病案举例】
患者，女，65岁。腹胀部大1年，加重1周。患者绝经15年，2020年5月20日左右出现腹部胀大，伴腹痛等。5月25日入普外科住院，影像检查提示大量腹水，左侧附件区占位；行腹腔置管腹水引流，淡黄色腹水，腹水中找到腺癌细胞。肿瘤标志物CA125值明显增高。
体格检查：T 36.5℃，P 78次/分，R 18次/分，BP 109/77mmHg，体重50kg。心肺无异常，腹软，肝脾未触及，无移动性浊音，体表未触及肿大淋巴结。
妇科检查：外阴已产式，阴道畅，分泌物少，无异味。宫颈光滑、萎缩，无举痛。子宫萎缩，活动度好，无压痛。主骶韧带无明显增粗，子宫后方偏左侧触及一包块，约5cm×4cm大小，不规则，活动欠佳、轻压痛，余未见明显异常。
思维提示：患者大量腹水，且腹水中检出腺癌细胞，CA125明显增高，结合妇科检查考虑卵巢癌。
4.糖类抗原15-3（CA15-3） CA15-3是正常乳腺细胞所合成的一种蛋白质。乳腺癌时CA15-3明显升高，故测定CA15-3可用于监测侵袭性乳腺癌的疗效及复发情况。
【参考区间】 血清＜30U/mL。
【临床意义】 增高见于乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌等。良性乳腺病、子宫内膜异位和卵巢囊肿、肝硬化及部分健康人也可见CA15-3增高。
5.甲胎蛋白（AFP） AFP是由胎儿肝脏和发育胚胎的卵黄囊所合成的一种蛋白质。它在胎儿的肝细胞内合成，而到了成人期，肝细胞就会失去这种合成能力。因此，AFP在成人血清中的含量极微，但在肝细胞功能发生异常，特别在患有原发性肝细胞癌时，血清中又可出现AFP升高，所以临床上常常借助AFP的检查来作为原发性肝细胞癌的辅助诊断。
【参考区间】 AFP＜20ng/mL；AFP-L3%＜10%。
【临床意义】 增高最常见于肝癌、卵巢癌和睾丸生殖细胞癌，也见于胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等，以及病毒性肝炎、肝硬化和慢性肝病。胎儿出生时AFP水平增高，随之迅速减低。孕妇和新生儿通常AFP水平偏高。
【病案举例】
患者，男，40岁。右上腹痛4个月，发热1周。4个月前患者开始出现右上腹隐痛，后转为持续性钝痛，进行性加重，与呼吸无关。1周前开始发热，最高体温38℃，体温高峰多于下午出现，可自行降至正常，无畏寒、寒战。家属发现其巩膜黄染。无睡眠倒错、意识障碍，无恶心呕吐、腹泻便血等。自觉乏力明显，食欲减退，3个月来体重下降10kg。既往乙型肝炎病史20年，4年前诊为“乙肝后肝硬化”，此后未再就诊。
体格检查：T 37.5℃，P 85次/分，R 16次/分，BP 120/70mmHg。神清，消瘦，全身浅表淋巴结未及。巩膜轻度黄染，肝病面容，可见肝掌、蜘蛛痣。心肺查体无异常。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脏肋下5cm，边缘不光滑，质硬。脾肋下2cm，质中。移动性浊音（-），肠鸣音2～3次/分，双下肢不肿。
实验室检查及其他检查：①血常规检查：WBC 2.19×10 9 /L，N 0.78，Hb 94g/L，PLT 110×10 9 /L。②便常规检查（-）。③肝功能+血糖检查：ALT 35U/L，AST 12U/L，TBil 68μmol/L，DBil 42μmol/L，ALB 27g/L，血糖5.4mmol/L。④肾功能+电解质检查（-）。⑤凝血功能检查：PT 18.2秒，PT% 45%，INR 1.56，APTT 48.2秒。⑥AFP＞40000μg/L。 ⑦腹部超声和增强CT检查：肝右叶可见一10cm大小占位性病变，内有液化坏死，肿物包绕门静脉，肝门部及腹膜后多发肿大淋巴结。肝左叶增大，肝裂增宽，肝周少量积液；脾脏增大，肋下2cm。影像特点符合肝硬化合并巨块型肝癌。
初步诊断：肝硬化合并原发性肝癌。
思维提示：肝癌的早期诊断至关重要，只有提高了早期诊断率，才能进行早期干预治疗，预后才能得到明显改善。就早期诊断而言，对于患者的慢性肝病背景应予充分重视。我国PLC的专家共识推荐，对下列危险人群应特别予以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者及有肝癌家族史者。上述人群到35～40岁后，建议每6个月筛查一次（包括血清AFP检测和肝脏超声检查），若出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察。
1.神经元特异性烯醇化酶（NSE） 神经元特异性烯醇化酶（NSE）是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。它被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是小细胞肺癌（SCLC）中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。
【参考区间】 血清＜15μg/L。
【临床意义】
（1）NSE被认为是检测小细胞肺癌的首选标志物。60%～80%的小细胞肺癌患者NSE升高；在缓解期，80%～96%的SCLC患者NSE含量正常；如NSE升高，提示复发。用NSE升高来监测复发要比临床确定复发早4～12周。
（2）可用于监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预防复发。
（3）内分泌肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等的血清NSE也可增高。
2.糖类抗原242（CA242） CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50一起表达，在临床上均被用于消化道恶性肿瘤尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断。与CA19-9、CA50相比，新一代的CA242在胰腺癌、胆囊癌和消化道癌中的灵敏度、特异性更高（CA50、CA19-9易受肝功能及胆汁淤积的影响，在良性阻塞性黄疸及肝实质性损害类疾病时常出现假阳性）。
【临床意义】 CA242是消化系统尤其是胰腺癌、结直肠癌的肿瘤标志物。胰腺癌、结直肠癌患者该指标明显升高。它的cut-off值一般在20kU/L，恶性肿瘤时检出率可达60～85%，且含量较高。另外，某些胃癌患者该指标也会升高。
3.糖类抗原72-4（CA72-4） 糖类抗原（CA72-4）是检测胃癌和各种消化道癌症的标志物，但它也是一个非特异性肿瘤标志物。
【参考区间】 血清＜6U/mL
【临床意义】 对胃癌、卵巢黏液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。其对于胃癌的检测特异性较高，以＞6U/mL为临界值。良性胃病升高者＜1%，而胃癌升高者比例可达42.6%；如与CA19-9同时检测，阳性率可达56%。
4.细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1） CYFRA21-1是一种主要用于检测肺癌的肿瘤标志物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值。
【参考区间】 血清＜3.3ng/mL。
【临床意义】
（1）如果肺部存在不清晰的环形阴影，同时血清中CYFRA21-1＞30ng/mL，原发性支气管肺癌的可能性非常高。
（2）CYFRA21-1对各类非小细胞肺癌阳性检出率为70%～85%。
（3）CYFRA21-1的血清浓度水平高低与肿瘤临床分期成正相关，也可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标。但是，CYFRA21-1阴性也不能排除存在肺癌的可能。CYFRA21-1对各型肺癌诊断的敏感性依次为：鳞癌＞腺癌＞大细胞癌＞小细胞癌。
（4）CYFRA21-1对其他肿瘤（如侵袭性膀胱癌，头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤）也有一定的阳性率。
5.肿瘤特异性生长因子（TSGF） 肿瘤特异性生长因子是恶性肿瘤及其周边毛细血管大量扩增的结果，并随着肿瘤的形成和增长逐渐释放到外周血液。
【参考区间】 ＜64U/mL为阴性，64～71U/mL为可疑，＞71U/mL为阳性。
【临床意义】 适用于恶性肿瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、鼻咽癌、胶质瘤、前列腺癌等的辅助诊断。