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天启五年（1625）五月十八日，明熹宗到安定门外的方泽坛祭祀地祇后，返宫途中，和张皇后一起，领着一批随行的宦官、宫女到西苑游玩。张皇后对游玩兴致不高，申时（相当于现今午后 3 至 5 时）过后即返回宫中。朱由校和几个宦官、宫女继续在西苑游玩。客氏和魏忠贤上了一条停泊在桥北浅水处的大船，饮酒作乐。明熹宗好玩，便带着几名宫女，和高永寿、刘思源两个小太监上了一条小船。他独自划桨，将船驶到桥北湖水最深的地方，在那儿泛舟荡漾。不一会儿，皎洁的月亮升上天空，洒下一片清辉，湖面上泛起闪闪银光，好不爽朗惬意。他们正玩得高兴之时，水面上突然刮起一阵狂风，小船摇晃几下便被掀翻了，明熹宗和两个小太监都掉到了湖里。没有落水的几名宫女大声呼救，魏忠贤和众随从纷纷跃入水中施救。最先游到明熹宗身边的管事太监谈敬，把他救上了岸。魏忠贤和客氏慌忙招呼众随从，护送明熹宗返回乾清宫的懋德殿。
明熹宗自幼身体虚弱，经过落水的惊吓，回到懋德殿便得了重病。此后，经过御医的诊治，服过几天药后稍有起色，但始终未能痊愈。天启七年（1627）五月，随着天气转热，他的病情突然加剧，到六月间已经下不了床。明熹宗身边虽然美女众多，曾经生育三子二女，不料长子和次子幼年即已夭折，容妃任氏在天启五年（1625）十月所生的皇三子，也在次年正月受王恭厂火药库爆炸的惊吓，一个月后也夭折了。他想起如今膝下只剩两个女儿，而无子嗣，不觉黯然神伤。按照中国的传统观念，不孝有三，无后为大。这个“后”指的是男性继承人。古代社会男尊女卑，只有男子才有继承权。一想到这里，明熹宗不禁潸然泪下，慨叹苍天无眼。
其实，明熹宗之所以绝后，除皇三子是由于天灾而导致早殇外，长子和次子之夭亡主要是由于人祸造成的。只是明熹宗被蒙在鼓里，不明真相罢了。
造成两个皇子夭折的罪魁祸首，就是客氏和魏忠贤。客氏原名客印月，是北直隶定兴（今属河北）农民侯二的妻子。她生下儿子侯国兴后，在 18 岁那年被选入宫中，当了朱由校的乳母。过了两年，侯二死去，她成为寡妇，便悉心照料朱由校，尽其所能陪他嬉戏玩乐，还精心为他烹饪各种美食，讨其欢心。按照明朝宫廷的惯例，当皇子长到六七岁时，乳母就应出宫。但朱由校离不开这个乳母，他父亲明光宗又过分溺爱这个皇长子，便让客氏继续留在宫中。朱由校大婚之后，有皇后和众多的妃嫔在旁侍候，客氏实在没有理由继续留在宫中。天启二年（1622）九月，迫于外廷强大的舆论压力，朱由校只好下旨令其出宫。但第二天他又反悔，向内阁发去一道谕旨：“客氏朝夕侍朕，今日出宫，午膳至晚未进，暮思至晚，痛心不止。着时进内奉慰，外廷不得烦激。”
客氏又被召回宫中，出宫之事不了了之。就是在朱由校登基之后，客氏仍然天不亮就入宫来到他的住处，形影不离地陪伴在他身边。明熹宗大婚后，俊美妖艳而又放荡不羁的客氏甚至以姿色加以引诱，与之发生不正当的性关系。懵懂昏聩的朱由校为其所惑，继位不久，即以“保护圣躬”的功劳加封客氏为奉圣夫人，荫封其子侯国兴为锦衣卫指挥使，还任命与之结为“对食”的魏忠贤为司礼监秉笔太监。魏、客得势之后，便极力将明熹宗控制在自己手里，以便把持宫廷的大权。
泰昌元年（1620）十二月，明熹宗下谕选取民间淑女，为实行大婚、册立皇后和妃嫔做准备。在选出的女子中，负责选婚的司礼监太监刘克敏、杨舜臣相中河南祥符县诸生张国纪 15 岁的女儿张嫣，因为她长得端庄秀丽，又知书达理，主张立其为皇后。客氏和魏忠贤看中的却是他们一名亲信的女儿，因而极力反对。无奈明熹宗相中的也是张氏，他们不好坚持。天启元年（1621）正月正式举办婚礼，册立张氏为皇后，封其父张国纪为太康伯；同时，立冯氏、张氏、范氏、李氏、任氏等人为妃。
张皇后为人正派，“性严正”，她看不惯客氏和魏忠贤的飞扬跋扈，“数于帝前言客氏、魏忠贤过失”
。有次竟将客氏找来，“欲绳以法”。客、魏对她恨入骨髓，造谣说她不是张国纪之女，而是死囚孙官哥（一说是孙止孝，又一说为孙二）之女，并扬言要派人到她老家去调查其家世。此举遭到正直大臣的驳斥，连明熹宗也不相信。有一天，明熹宗到坤宁宫，见书案上摊开一本书，问是什么书，张皇后答曰：“《赵高传》也。”赵高是秦二世时的权宦，秦二世因宠信赵高而致国破家亡。张皇后此话显然是借赵高来影射魏忠贤。这话传到魏忠贤的耳朵里，他便想出一个狠毒的计划，欲置张皇后于死地。第二天，他在偏殿埋伏数名甲士，然后引导明熹宗升殿，将甲士搜出，移交东厂和锦衣卫审讯。魏忠贤让这些甲士一口咬定，是张皇后之父张国纪命其行刺，谋立信王朱由检为帝。魏忠贤的心腹、司礼监掌印太监王体乾闻知此讯，对魏忠贤说：“主上凡事愦愦，独于夫妇兄弟间不薄，一不慎，吾辈无遗类矣。”魏忠贤听了，只好把这几名甲士杀掉灭口。然而，客氏和魏忠贤并未就此收手。天启三年（1623）张皇后怀孕，客、魏二人就将张皇后身边他们不信任的宫女调走，换上自己的亲信。后来，张皇后“腰胁伤痛”，召宫女为之“捻背”，即推拿按摩，宫女“阴欲损其胎”，“捶之过猛”
，动了胎位，导致其早产，于当年十月中旬产下皇长子。不久，这个早产的皇长子便夭殇了。皇长子出生后十天，慧妃范氏又为明熹宗生下皇次子，但也仅仅存活八个月便惊悸而死。史籍对皇次子为何“惊悸”没有明载，有人推测是受到内操放炮的惊吓所致。原来，魏忠贤为了训练一支自己操控的军队，在天启三年恢复万历后期已经停办的内操，由其亲信刘朝负责，在宫廷之内设置教场进行操练。操练时士兵挥刀舞剑，放炮发石，金鼓震天，旌旗蔽日。呼操声、追逐声、火炮声此伏彼起，震耳欲聋，推测皇次子因受内操惊悸而夭折，不是没有道理的。皇次子死后，范慧妃因未再生育而失宠。后来李成妃侍寝，代范慧妃向明熹宗求情。客氏和魏忠贤侦知后，竟将李成妃幽禁别宫，断绝饮食。李成妃预先藏匿饮食，挨过半个月没有饿死，后被放出，斥为宫人。
裕妃张氏性格正直刚烈，看不惯客氏、魏忠贤的骄横暴虐。她怀孕后，明熹宗准备为之加封，但她到预产期未能生产。魏忠贤便诬称她得罪神灵，需在宫中祈祷祭祀，求神灵宽恕。于是将她关进一间空殿，断绝饮食。饥渴难耐的裕妃，在大雨天爬到屋檐下啜饮檐溜而死，腹中的胎儿也随之夭折了。
所以，明熹宗之断子绝孙，并非苍天无眼，主要是由于他自己有眼无珠，不辨忠奸善恶，宠信客、魏酿成的恶果。
到了八月，明熹宗的病情加重，不时陷入昏迷状态。他预感到自己来日无多，须尽快安排后事。经再三思量，觉得自己既然膝下无子，两个女儿又不能继承皇位，只能按照《皇明祖训》的规定——“凡朝廷无皇子，必兄终弟及”
，由其仅存的五弟朱由检继位。八月十一日，他下令召见朱由检。自明熹宗生病之后，朱由检就时刻挂念着皇长兄的身体，祈盼他能早日康复。但此时正是魏忠贤和客氏气焰最为嚣张之际，为了避免魏、客的猜忌，他只好“常称疾不朝谒”。接到皇长兄召见的谕旨，他独自来到乾清宫，跪在御榻之前，两眼痴痴地注视着重病缠身的长兄，不知说什么好。明熹宗侧身靠着御榻，望着他说：“来，吾弟当为尧舜。”意思是，将由他来继承皇位。朱由检对此毫无思想准备，听了极为恐惧，一时不知如何回应，迟疑了一会儿，才说道：“臣死罪，陛下为此言，臣应万死。”明熹宗见状，安慰勉励了一番，然后交代他说：“善视中宫，魏忠贤可任也。”
要他善待张皇后，继续重用魏忠贤。朱由检听后更感到害怕，转而与魏忠贤接谈，说他服侍长兄，十分辛苦，魏忠贤温和地谦虚一番。朱由检随即请求出宫。第二天，明熹宗又在乾清宫召见内阁大学士及九卿、科道等大臣，对他们宣布：“朕怀昨召见信王，朕心甚悦，体觉稍安，说与卿等每知道。”
暗示来日将由信王朱由检入继大统。
明熹宗病重之后，魏忠贤及其亲信爪牙就用尽各种办法给他治疗。因为他们知道，宦官手中的权势是依附于皇权而存在的，他们依靠的皇上一旦撒手人寰，不要说“九千岁”，就连“一岁”也难保障。因此，保住皇上的性命，是保住他们权势的关键。但是，不管他们找来何种偏方，或者采取什么迷信手段，明熹宗的病情还是不断加重。
在为明熹宗治病的同时，魏忠贤和客氏也在暗中谋划，设计在明熹宗去世之后，他们继续掌控朝政的各种方案。他们起初想到的是，仿效战国时吕不韦的做法，由客氏豢养八名宫女，让她们怀孕生子，冒充皇子，登基后由魏忠贤在幕后操控，使之成为客、魏的傀儡。后来，朱由检在继位的次月将客氏驱逐回家，天启七年（1627）十月又下令将其发往浣衣局笞死，并籍没其家，“太监王文政讯得宫人妊身者八人，盖出入掖廷，多携家侍媵（奴婢），觊如吕不韦故事也”
。但因为明熹宗在位时间较短，此计没能实现。明熹宗召见信王后，魏忠贤又差人召集几位内阁大学士，说现今皇上龙体欠安，不能临朝理政，可否由张皇后垂帘听政，等皇上病愈了，再由皇上自行裁夺。所谓由张皇后垂帘听政，实际上是由魏忠贤居摄，仿效王莽、董卓、曹操的故事。但内阁次辅施凤来表示反对，说：“居摄远不可考，且学他不得。”
魏忠贤见一计未成，又想发动宫廷政变。但当他找手下的干将、手握宫廷禁卫大权的锦衣卫都督田尔耕商议时，田尔耕却未敢表态。再找另一干将、掌握全国军政大权的兵部尚书崔呈秀商议，崔呈秀先未搭腔，经再三追问，才回答道：“恐外有义兵。”
意即担心遭到朝野的反对，若各地起兵勤王，不好对付。魏忠贤听罢，气得脸红脖子粗，拂袖而去。魏忠贤的手下又献计，令宫妃假装怀孕，暗中将魏忠贤侄子魏良卿的幼子送进宫里，狸猫换太子，由魏忠贤辅佐，仿效王莽辅佐孺子婴的方式，实现篡位。据说魏忠贤听后怦然心动，曾派人向张皇后吹风。早已恨透魏忠贤的张皇后力拒不可，曰：“从命死，不从亦死，等死耳！不从而死，可以见二祖（明太祖、明成祖）列宗在天之灵！”
八月二十二日夜里，明熹宗的病情迅速恶化，不久死去。张皇后立即下达懿旨：“奉大行皇帝遗命，速召信王入宫。”为了讨好即将继位的新君，魏忠贤亲自到信王府递交张皇后的懿旨。朱由检查看懿旨上盖的御宝，见是真的，但又担心魏忠贤乘他夜半入宫之机将他杀害，就推说天未大亮，大臣都未入值，他不好随便入宫；再说自己德望不高，也不敢嗣皇帝之位。他要魏忠贤宣布张皇后旨意，打开禁门，召诸勋戚、大臣、卿贰入宫，商议大行皇帝的丧礼，并共同推举一位德高望重的亲王来继承皇位。魏忠贤只得先回皇宫，走到皇极殿前，几位大臣询问皇上有没有遗诏，他只好对外宣布张皇后的懿旨，并派心腹宦官、忠勇营提督太监涂文辅等迎接朱由检入宫。
随后，内阁大学士施凤来、黄立极和英国公张惟贤等元老重臣，来到信王府具笺劝进。朱由检按照惯例推辞了两次，到第三次才答应继位。他牢记皇嫂张皇后“勿用宫中食”
的嘱咐，袖中暗藏岳父周家为他制作的麦饼，忐忑不安地随涂文辅入宫，在乾清宫住下。此时的宫中，空空荡荡，冷冷清清，除了几个小宦官，不见一个大臣的身影，让他感到阴森恐怖。当晚，他未敢入睡，独自秉烛静坐，警惕地听着殿外的动静。有个巡视的宦官佩剑进来，他要过剑观赏一番，放到几案上，说留着把玩，实则用以防身，而许诺将给这个宦官重赏。接着，他又叫近侍太监从光禄寺取来酒食，犒赏巡逻的禁卫人员，同他们搞好关系。住在信王府的周妃，也是一夜未眠，战战兢兢地为朱由检祈祷，求神灵保佑他免遭不测。
八月二十四日，朱由检战战兢兢地在万历二十五年（1597）遭火焚毁、四天前刚修复完毕的皇极殿登基就位；两天后，颁布继位诏书，以明年为崇祯元年。因为年号崇祯，人们又称他为崇祯帝。他死后，南明的弘光帝追谥他为烈皇帝，庙号思宗，后改谥为毅宗，清朝又追谥他为怀宗，乾隆时又改谥为庄烈愍皇帝，所以史书又称他为思宗、毅宗、怀宗或烈皇帝。