艾滋病,又称获得性免疫缺陷综合征(acquired immunedeficiency syndrome,AIDS),是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)侵犯CD4 + T淋巴细胞引起的免疫缺陷性疾病。早期患者可无症状,晚期患者多死于机会性感染及机会性肿瘤。以下是常见的艾滋病相关性机会性感染及诊疗方法简介。
①亚急性起病,呼吸困难逐渐加重,伴有发热、干咳、胸闷,症状逐渐加重,严重者发生呼吸窘迫。
②肺部阳性体征少,或可闻及少量散在的干湿啰音,体征与疾病症状的严重程度往往不成比例。
③胸部X线检查可见两肺从肺门开始的弥漫性磨玻璃影、网格状间质浸润,肺部CT显示两肺毛玻璃状改变,13%~18%的患者同时合并细菌或分枝杆菌感染,肺部影像学可有相应表现。
④血气分析示低氧血症,严重病例动脉血氧分压(PaO 2 )明显降低,常在60mmHg(1mmHg=0.133 kPa)以下。
⑤血乳酸脱氢酶常>500mg/dL。
⑥确诊依靠病原学检查如痰液或支气管肺泡灌洗/肺组织活检等发现肺孢子菌的包囊或滋养体。
(1)对症治疗
卧床休息,给予吸氧,注意水和电解质平衡。
(2)病原治疗
首选复方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP),轻-中度患者口服TMP 15~20mg/(kg·d),SMZ 75~100mg/(kg·d),分3~4次用,疗程21d,必要时可延长疗程。重症患者给予静脉用药,剂量同口服。SMZTMP过敏者可试行脱敏疗法。替代治疗:①克林霉素,600~900mg,静脉滴注,每8h1次,或450mg口服,每6h1次;联合应用伯氨喹15~30mg,口服,1次/d,疗程21d。②氨苯砜,100mg,口服,1次/d;联合应用甲氧苄胺嘧啶200~400mg,口服,2~3次/d,疗程21d。③喷他脒,3~4mg/kg,1次/d,缓慢静脉滴注(60 min以上),疗程21d。④卡泊芬净,首日70mg/d,后予以50mg/d维持,疗程21d。
(3)激素治疗
中重度患者(PaO 2 <70mmHg或肺泡-动脉血氧分压差>35mmHg),早期(72 h内)可应用糖皮质激素治疗,每次40mg,2次/d,持续5d;然后每次40mg,1次/d,持续5d;最后以每次20mg,1次/d,直至治疗结束。
(4)辅助通气
常规予以鼻导管吸氧维持血氧饱和度;伴严重低氧血症的患者可予以高浓度面罩吸氧。在上述呼吸支持治疗后缺氧无明显改善者,可进行机械通气支持治疗。
(5)抗逆转录病毒治疗
尽早进行抗逆转录病毒治疗(anti-retroviral therapy,ART),通常在抗PJP治疗的2周内进行。
(1)预防指征 CD4 + T淋巴细胞计数<200个/μL的成人和青少年,包括孕妇及接受ART者。
(2)药物选择 首选SMZ-TMP,2片/d与1片/d同样有效。若患者对该药不能耐受,替代药品有氨苯砜。PJP患者经ART后CD4 + T淋巴细胞计数增加到>200个/μL并持续≥3个月时,可停止预防用药。如果CD4 + T淋巴细胞计数又降低到<200个/μL时,应重新开始预防用药。
结核病可发生在任何CD4 + T淋巴细胞计数水平的艾滋病患者。艾滋病合并结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查、病理学检查及影像学检查结果来进行综合判断,尤其要注意发生于HIV感染者的结核病在临床表现及诊断方面有其自身特点,不能将一般结核病的诊断方法简单地套用于艾滋病合并结核病的诊断中,在进行诊断时应注意患者的免疫功能状态,CD4 + T淋巴细胞计数较高患者的表现与普通结核病患者类似,而CD4 + T淋巴细胞计数低的患者常表现为肺外结核病。抗酸染色涂片和培养仍是确诊结核病的主要方法。
艾滋病患者结核病的治疗原则与非艾滋病患者相同,但抗结核药物使用时应注意与抗病毒药物之间的相互作用及配伍禁忌。
治疗药物:异烟肼(H)、利福平(R)、利福布汀(LB)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z),根据情况也可选用对氨基水杨酸钠(PAS)、阿米卡星(A)、喹诺酮类抗菌药物及链霉素(S)等。
如果结核分枝杆菌对一线抗结核药物敏感,则使用异烟肼+利福平(或利福布汀)+乙胺丁醇+吡嗪酰胺进行2个月的强化期治疗,然后使用异烟肼+利福平(或利福布汀)进行4个月的巩固期治疗。对抗结核治疗的反应延迟(即在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现或者结核分枝杆菌培养仍为阳性)、骨和关节结核病患者,抗结核治疗疗程应延长至9个月。中枢神经系统结核患者,疗程应延长到9~12个月。
对艾滋病合并结核病患者均建议先给予抗结核治疗,之后启动ART治疗。鉴于免疫炎性反应重建综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)即便出现也很少导致死亡,目前主张尽早进行。对于CD4 + T淋巴细胞计数<50个/μL的患者,建议肺结核患者抗结核治疗2周内开始ART,对于CD4 + T淋巴细胞计数≥50个/μL,肺结核病情较严重者,如低体重指数、低血红蛋白、低白蛋白血症及器官功能障碍等,建议在抗结核8周内抗病毒治疗,如病情较轻,则可在抗结核2周后再开始ART。
如患者结核潜伏感染相关检测(推荐的检测方法为T-SPOT检测)结果为阳性,可用以下方案进行干预:
(1)优选方案异烟肼300mg,1次/d,口服,共9个月;或异烟肼,2次/周,每次900mg,共用9个月。联合使用维生素B 6 可减少周围神经炎发生(25mg/d,口服,用至预防用药疗程结束)。
(2)替代方案 利福平600mg,1次/d,口服,连用4个月;或口服利福布汀,连用4个月(剂量依据ART用药不同而具体调整)。在进行预防性化疗之前应注意排除活动性结核病的可能。
艾滋病患者可并发非结核分枝杆菌感染,其中主要为鸟分枝杆菌复合群(mycobacteriumaviumcomplex,MAC)感染。
MAC感染的临床症状同活动性结核病相似,但全身播散性病变更为常见,可累及多脏器,表现为贫血、肝脾肿大及全身淋巴结肿大。确诊有赖于从血液、淋巴结、骨髓以及其他无菌组织或体液中培养出非结核分枝杆菌,并通过DNA探针、高效液相色谱或生化反应进行菌种鉴定。胶体金法可用于临床非结核分枝杆菌的初步鉴定,采用PCR加基因测序的方法可对临床分离的常见分枝杆菌进行鉴定。粪便或活检组织的抗酸染色涂片与培养及影像学检查等可协助诊断。
MAC感染治疗的首选方案是克拉霉素500mg/次,2次/d(或阿奇毒素500mg/d)+乙胺丁醇15mg/(kg·d),同时联合应用利福布汀(300~600mg/d)可提高生存率和降低耐药性。严重感染及严重免疫抑制(CD4 + T淋巴细胞计数<50个/μL)患者可加用阿米卡星(10mg/(kg·d),肌内注射,1次/d)或喹诺酮类抗菌药物,如左氧氟沙星或莫西沙星,疗程9~12个月。其他分枝杆菌感染的治疗需根据具体鉴定的菌种及药敏检测结果采取相应的治疗措施。
在抗MAC治疗开始2周后尽快启动ART。
CD4 + T淋巴细胞计数<50个/μL的艾滋病患者需要给予预防性治疗,方案是克拉霉素500mg/次,2次/d;或阿齐霉素,1200mg/周。如果患者不能耐受克拉霉素和阿齐霉素,可以选择利福布汀进行预防治疗,常规剂量为300mg,1次/d。如患者经ART治疗使CD4 + T淋巴细胞数增加到>100个/μL并持续≥3个月时,可停止预防用药。一旦患者CD4 + T淋巴细胞数<50个/μL,就应再次给予预防性治疗。
播散性MAC感染者在完成治疗(12个月以上)后,需要长期维持治疗(治疗方案与初始治疗方案一致)直至患者CD4 + T淋巴细胞数增加到>100个/μL,并持续≥6个月时为止。
巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染是艾滋病患者最常见的疱疹病毒感染。CMV可侵犯患者多个器官系统,包括眼、肺、消化系统、中枢神经系统等,其中巨细胞病毒视网膜脉络膜炎是艾滋病患者最常见的CMV感染。
患者常表现为快速视力下降,确诊有赖于眼底镜检查。
治疗采用更昔洛韦5~7.5mg/kg,静脉滴注,每12h1次,疗程14~21d;然后以5mg/(kg·d)序贯维持治疗。也可使用膦甲酸钠180mg/(kg·d),分2~3次用(静脉应用需水化),2~3周后改为90mg/(kg·d),静脉滴注,1次/d。病情危重或单一药物治疗无效时可二者联用。CMV视网膜炎可球后注射更昔洛韦。
CMV食道炎或者肠炎表现为发热、吞咽困难或吞咽疼痛、腹泻、水样便或者血水样便,伴有腹痛。胃镜或者肠镜可见到黏膜溃疡,组织病理学可以见到CMV的包涵体。治疗药物同上,疗程3~4周或症状体征消失后维持用药。CMV脑炎表现为神经精神改变、昏睡、精神错乱、意识模糊、迟钝、失语、视力障碍、无力、癫痫发作、面瘫等。诊断依赖于脑脊液或者脑组织PCR进行CMVDNA的检测,敏感性为80%,特异度为90%。治疗上采用更昔洛韦联合膦甲酸钠治疗3~6周,剂量同上,而后维持治疗直至免疫功能重建。
在抗CMV治疗开始2周内尽快启动ART。
CMV感染不主张进行一级预防。对于CD4 + T淋巴细胞计数<200个/μL的患者,可定期检查眼底。一旦出现CMV感染,应积极治疗,在疾病控制之后需序贯用药以预防复发。在经ART后CD4 + T淋巴细胞计数>100个/μL且持续6个月以上时可以考虑停止预防给药。
临床表现为局灶或弥漫性中枢神经系统损害。头颅计算机断层成像(computertomography,CT)平扫呈单个或多个低密度病灶,增强扫描呈环状或结节样增强,周围一般有水肿带。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表现为颅内多发长T1和长T2信号。正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)检测有助于临床诊断。确诊依赖脑组织活检。
(1)病原治疗 第一次乙胺嘧啶100mg,2次/d,口服。此后剂量根据体重而变化:体重≤60kg,乙胺嘧啶50mg,口服,1次/d +磺胺嘧啶1000mg,口服,每6h1次+甲酰四氢叶酸10~25mg,口服,1次/d;体重>60 kg,乙胺嘧啶75mg,口服,1次/d +磺胺嘧啶1500mg,口服,每6h1次+甲酰四氢叶酸10~25mg,口服,1次/d。替代治疗:SMZ-TMP 30mg/kg,口服,每12h1次加或不加克林霉素600mg/次,每8h1次,静脉给药;或者SMZ-TMP 30mg/kg,口服,每12h1次加或不加阿奇霉素0.5 g,1次/d,静脉给药。疗程至少6周。
(2)对症治疗 降颅压、抗惊厥、抗癫痫等。
(3)ART 在抗弓形虫治疗开始的同时尽快启动ART。
对无弓形虫脑病病史但CD4 + T淋巴细胞数<100个/μL且弓形虫抗体IgG阳性的患者应给予预防用药,一般采用SMZ-TMP,2片/次,1次/d。对既往患过弓形虫脑病者要长期用乙胺嘧啶(25~50mg/d)联合磺胺嘧啶(2~4 g/d)预防,直至CD4 + T淋巴细胞增加到>200个/μL并持续≥3个月。一旦CD4 + T淋巴细胞数下降到<100个/μL,需重新开始预防用药。
临床上常见的是假丝酵母菌感染和新型隐球菌感染。除此之外在南方或潮湿多雨地区马尔尼菲篮状菌病也较常见,诊断依靠临床表现或感染部位发现病原体。血或脑脊液隐球菌乳胶凝胶实验可辅助诊断新型隐球菌感染。
(1)假丝酵母菌感染 口腔假丝酵母菌感染首选制霉菌素局部涂抹加碳酸氢钠漱口水漱口,疗效欠佳时选用口服氟康唑100mg/d,持续7~14d。
(2)食道假丝酵母菌感染 氟康唑100~400mg/d,口服,不能耐受口服者静脉注射氟康唑治疗,疗程14~21d。或者伊曲康唑200mg,1次/d,口服,共14~21d。对于合并口腔真菌感染的患者应尽快进行ART,可在抗真菌感染的同时进行ART。
(3)新型隐球菌感染 ①病原治疗:分为诱导期、巩固期和维持期3个阶段进行治疗。诱导期治疗经典方案为两性霉素B +5-氟胞嘧啶。诱导治疗期至少2周,在脑脊液培养转阴后改为氟康唑(400mg/d)进行巩固期治疗,巩固治疗期至少8周,而后改为氟康唑(200mg/d)进行维持治疗,维持期至少1年,持续至患者通过抗病毒治疗后CD4 + T淋巴细胞计数>200个/μL并持续至少6个月时可停药。②降颅压治疗:首选甘露醇,颅压不易控制者可行腰椎穿刺术降低颅压,重症者可行侧脑室外引流或脑脊液脑室腹腔分流术。③ART:合并隐球菌脑膜炎的艾滋病患者过早进行ART可能会增加病死率,故ART应考虑适当延迟,一般在抗隐球菌治疗4~6周后开始ART。
(4)肺隐球菌感染 推荐使用氟康唑,400mg/d口服或静脉滴注,疗程12个月,如抗病毒治疗后CD4 + T淋巴细胞计数>100个/μL,在治疗1年后停止氟康唑维持治疗。艾滋病合并隐球菌肺炎的患者应在抗隐球菌治疗2周内尽早进行ART。
(5)马尔尼菲篮状菌病 ①推荐方案:两性霉素B脂质体3~5mg/(kg·d),静脉给药,持续2周,序贯口服伊曲康唑,400mg/d,持续10周,然后予以二级预防治疗;轻度患者可予以伊曲康唑400mg/d,持续8周,然后伊曲康唑200mg/d,口服至CD4 + T淋巴细胞计数>100个/μL且持续6个月。②替代方案:伏立康唑6mg/(kg·d),每12h1次,静脉滴注1d,然后改为4mg/(kg·d),每12h1次,静脉滴注3d,改为伊曲康唑200mg,2次/d,口服达12周,然后伊曲康唑200mg,1次/d,口服至CD4 + T淋巴细胞计数>100个/μL且持续6个月。
一般不推荐一级预防,如患者反复出现假丝酵母菌感染或感染的程度较重,可考虑预防用药,首选氟康唑口服:100mg/次,1次/d。对于曾患隐球菌感染的患者需长期维持治疗以防止复发,首选氟康唑口服:200mg/次,1次/d,也可使用同剂量的伊曲康唑替代。当患者的CD4 + T淋巴细胞计数>100个/μL并持续至少3个月时,可停止预防用药。一旦CD4 + T淋巴细胞计数<100个/μL,需再次给予预防性治疗。