第2章
突变体与主控基因

“你知道吗，我还一直以为独角兽只是传说里才有的怪物。我还从没见过活体呢！”

“那既然现在我们互相见过了，”独角兽说，“如果你能相信我的存在，我也愿意相信你的存在。这交易很划算吧？”

——刘易斯·卡罗尔（Lewis Carroll），儿童文学家
《镜中世界》（ Through the Looking Glass ）

在我小的时候，《生物的特征》（ The Creature Feature ）堪称每周六下午最重磅的电视节目，里面讲的是哥斯拉、吸血鬼德拉古拉、木乃伊甚至更可怕的怪物。我的死党戴夫同学对这个节目沉迷到难以自拔。他会躲进他家地下室，拉上窗帘，关灯，身边放好棒球棒，还在门窗上安装各种小机关，以防剧中某个怪物在节目演到一半时突然找上门来。他可以目不转睛一连看上好几个小时，他的能量可能来自他一整天当零食吃的4千克桶装爆米花与贝蒂妙厨牌糖霜。过后戴夫会跟我们复述剧情，探讨它们之间到底谁更有实力以及所有这些怪物具有的独门绝技。受他那活跃的想象力驱使，那些怪物在他看来就跟真的一样。

人类对怪物既迷恋又恐惧，这种情绪不仅相当普遍，而且年深日久。从希腊神话到美国低成本制作的影片，无数作家、编剧接连不断想象出各种各样的巨人、杂合怪，还有丧尸型的生物。我虽然不像戴夫那样沉迷于怪物电影以及糖霜，但不得不承认这些怪物在推动胚胎学向前发展这件正事上发挥了重要作用。

要搞清楚动物的形态是怎样沿着正确的路径发育的，其中一个最成功的方法就是研究这些不同寻常的怪物，它们身上的部件要么数目不对，要么位置不对。这些形态有的属于人为创造，有的必须归咎于母体妊娠期间发生意外或受伤，余下的就是大自然里罕见突变事件的后果。通过汇集和分析研究这些不同类型怪物得到的见解，研究人员揭示了自然界所有动物之身体及其部件的基本的发育机制。

独眼巨人的传说与现实

以下传说我是从来不信的：死而复生，从人变形为蝙蝠或苍蝇，像摩天大楼那么大的大猩猩，一半由人而另一半由马、羊、蛇、鱼或你自选的物种组成的生物，喷火兽，隐形人，等等。我把这些全都归类为暗黑童话里的内容。我曾经也将那些只在脑门中央长了一只眼睛的怪物归入这一类，但现在看来如此否定一种生物的存在恐怕有点过于草率。

回想当年我刚对独眼巨人神话一知半解的时候，我并不知道，只有一只眼睛且长在面孔中央的生物在科学界早已是广为人知的存在。事实上，美国犹他州就一度出现5%～7%的新生绵羊患有独眼畸形的现象，独眼畸形是一种致命缺陷，病羊在脸的中央只长了一只眼睛，缺失大部分的鼻与颌结构，并且大脑半球发育不完全（见图2-1）。这种疾患的正式术语叫“全前脑畸形”（holoprosencephaly，又称前脑无裂畸形），意思是患病动物只有单一的一个前脑，关键缺陷在于前脑和眼睛未能顺利分裂发育为两个对称结构。

至于当时羊群里独眼畸形现象高发的原因，最终发现跟当地的一种植物有关，这种植物叫作“加州藜芦”（Veratrum californicum），恰好长在这些羊妈妈们吃草的牧场里。羊在妊娠期的其中一个阶段（第14天左右）摄入这种植物是造成新生羊独眼畸形的最关键因素。后来发现，这种植物会合成一种化学物质，叫作“环巴胺”（cyclopamine），环巴胺在胚胎的发育过程中有致畸（teratogenic，源于希腊语teras，意为怪物）作用。

环巴胺只是多种已知致畸因子之一。还有很多其他化学物质会对胚胎发育造成不利影响。比如原本用于治疗妊娠期恶心反胃的药物“沙利度胺”（thalidomide），可能是最臭名昭著的致畸因子，曾在20世纪50年代后期到60年代初期造成成千上万例人类新生儿先天性畸形。尽管我们知道这些分子已有好几十年时间，但对它们的作用机制的研究迟迟没有取得进展，这种局面直到近年来胚胎学与分子生物学渐渐融合才有所改观。这些成果源于越来越多的更具体实验，尤以胚胎与基因的操纵实验为主。

蝾螈唇与鸡翅膀

回顾过去的一个世纪，生物学家用手术刀、针、镊子以及各种其他工具对实验动物胚胎进行多种实验操作，希望从中发现构造动物的某些规则。胚胎学先驱者全靠直接动手的物理方法来移动或移除细胞，然后观察胚胎发生的异常情况。一些夸张的怪物就是因这种粗暴的操作而产生的，这些怪物的显著特征揭示了支配动物发育组织的几个核心原则。

这些先驱者当中的佼佼者包括汉斯·斯佩曼（Hans Spemann），他不仅是首位，也是长达60多年时间里唯一一位获得诺贝尔生理学或医学奖的胚胎学家，但近年来胚胎学家已经奋起直追。在他做过的实验里，最具启发性的一项，就是设法检验蝾螈的受精卵第一次分裂得到的两个细胞是否具有相似的特性。斯佩曼用一根取自他女儿婴儿时期的纤细的头发，套在蝾螈胚胎上打了一个结，将胚胎分成两半，每一半各有一个细胞。结果，这两个细胞均能各自发育为正常的蝾螈幼体，这证明两栖动物胚胎如果在早期一分为二，有可能继续发育为两个一模一样的成体。

接着，斯佩曼改变做法，切分方向与上次不同，沿垂直于胚胎内两个细胞间缝的方向将一个受精卵分为两半，使切面两侧各有这两个细胞的一半，得出的结果却完全不同：只有一侧发育为一只正常的蝾螈幼体，另一侧变成一团杂乱的腹部组织。他由此继续研究下去，最终发现胚胎里面有一个区域叫“胚孔背唇”，这一区域直接关系到胚胎能否顺利形成正常组织。假如从实验动物胚胎里移除这一区域，胚胎就只能变成一团组织，这个动物的顶（背）部在正常情况下会形成的结构将缺失。

更令人惊叹的是，背唇区如果移植到另一个正在发育的胚胎上，置于正常预计要形成腹部的位置，它居然还能组织起第二个胚轴，最终导致两个连在一起的胚胎形成（见图2-2）！斯佩曼将这个区域称为“组织者”，因为他推断，正是它将胚胎的背部逐渐组织成为神经结构，而且有可能启动另一个胚轴的发育。

“斯佩曼组织者”这一神奇效应表明，探究胚胎发育规则的有效做法之一就是利用胚胎不同部件之间的相互影响。目前已经发现其他一些具有非同寻常特性的组织者，显示“组织者效应”在发育的多种尺度上都起作用，其作用范围可从整个胚胎到未来某个身体部件内部，一直到复杂精细的图案细节。接下来我将再举两个组织者的例子，解释这种富有戏剧性的作用。

肢的形成过程一直是胚胎学家好奇的内容。发育早期胚胎侧面的小突起经历多个阶段才出现肢的形态。以一个三日龄的小鸡胚胎为例，这种小突起在萌芽初期长宽各只有约1毫米，在小鸡终于破壳而出之际已经长大了超过1 000倍。

在此期间，这一点点看上去像小肉垫的组织会向四周扩展、变长，同时依次发育出骨、软骨、肌肉、韧带、指骨和羽毛等，完美展示了整个发育过程是多么协调有序。这其中最引人注目的可能就是软骨的有序形成及其被骨骼取代的过程。软骨由细胞沉积凝聚而成，从身体主干由近及远依次从肩膀到手腕再到指骨一路排布（详见第4章）。研究人员只要加一点点特殊的着色剂就能清晰看到整个过程（见图2-3）。在肢的发育过程中发生的事件顺序和指／趾极性都表明胚胎中肯定存在某种系统，提示了每个细胞最终将要变成什么。

也是在几十年前，有一位名叫约翰·桑德斯（John Saunders）的胚胎学家，在小鸡胚胎的翅芽里发现了一种极性组织者。正常情况下一个鸡翅上有3个指，我们可以根据指的大小和形状，从翅的前端向后端为其编号，分别辨识出第2指、第3指、第4指（第1指和第5指并不在翅上形成）。桑德斯从一个正在生长的翅芽的后部，靠近日后第4指长出来的位置，取出一团组织，移植到翅芽的前部（正常情况下第2指将从这个位置长出来），导致最终长成的翅膀多了几个指。所有指以第2指所在位置为轴，互为镜像：原本鸡翅上指的排法应为“2-3-4”，现在排成“4-3-2-3-4”（见图2-4）。鸡翅膀的这种镜像式极性表明，翅芽后部区域的细胞负责组织指的排序（“4-3-2”），因此，一旦这部分细胞被移植到其他地方，就会在那个地方诱导出以镜像模式排布的指。

鸡翅膀上的斯佩曼组织者与“极性活性区”（zone of polarizing activity，简称ZPA）的作用范围相当大，可影响到整个胚胎或一个大型身体部件的发育。但后来也发现了作用于更精细范围的其他组织者。1980年，杜克大学的弗雷德·尼胡特（Fred Nijhout）证明了蝴蝶翅上的眼斑图案也是由组织者诱导形成的。尼胡特发现，只要除掉那本来要构成眼斑中心的一小团细胞，蝴蝶就形成不了眼斑。更有趣的是，他还发现，如果在蝴蝶进入蛹期的第一天就从正在发育的蝴蝶翅上取出这一小团细胞，再移植到蝴蝶翅的另一个位置，则接受移植处会形成一个新的眼斑（见图2-5）；并且只有位于正常情况下即将出现眼斑的正中央位置的细胞才有这一特性。尼胡特因此给这种组织者起了一个名字——“焦点”。

所有这些组织者都拥有一种特性，即有能力影响各种组织或细胞的特征形成或形态发生（morphogenesis，又称形态建成）过程。对这种特性的基本解释是组织者的细胞会分泌一些物质，这些物质会影响其他细胞的发育。这类物质现在被命名为“形态发生素”（morphogen）。至于组织者的影响有多大，具体取决于它离细胞有多近：组织者周边的细胞受它们影响最为显著，其他细胞，比如位于蝾螈胚胎、肢芽或蝴蝶翅上的细胞，由于离组织者较远，就不受影响或受影响较小。长期以来，我们一直认为形态发生素会从一个部位向四周扩散，自其源头一路向外形成从高到低的浓度梯度。由此可推测，源头周围的细胞也会根据自己接触到的形态发生素的量做出相应反应。例如，靠近ZPA的细胞发育出了后部类型的指（第4指），相对远离ZPA的细胞就按距离由近及远发育为前部类型的指（分别为第3指、第2指、第1指）。另外，关于蝴蝶眼斑这个案例，目前认为那些呈环状排布的不同颜色的鳞片，是鳞片对不同浓度的形态发生素做出不同反应的结果。

影响组织者活性的形态发生素是胚胎学界争先恐后探究的“圣杯”级别的谜题之一。阻挠我们取得进展的最大阻力在于，组织者的活性是多种细胞共同作用产生的特性。任何细胞都能产生成千上万种物质，组织者的活性很可能不止由一种物质决定。尽管“移植”是一个功能强大的工具，胚胎学家还需要找到某种方法，从复杂的细胞产物里找出形态发生素。他们这一找就是数十年。

满怀希望的怪物

由斯佩曼、桑德斯和尼胡特等人创造出来的动物都是人造怪物，它们或是带有复制出来的对称轴，或是额外多长了几个指，又或是翅上的眼斑出现在不寻常的位置。但这样的异常现象也不是没在大自然中出现过。事实上，贝特森在1894年出版的专著《用于研究变异的物质材料》（ Materials for the Study of Variation ）中，对遍布动物界的各式“怪物”做过编目和描述，它们身上往往多长、少长又或是长歪了某个部件。贝特森在欧洲各地的博物馆、收藏家处和解剖院系经过一番精挑细选，拼凑出一群古怪的动物，包括在本该长出左触角的位置长出腿的一只叶蜂和一只熊蜂、多长了几根输卵管的小龙虾、丢失了眼斑或多长了眼斑的蝴蝶、多长了椎骨或各种椎骨发生变形的青蛙等（见图2-6）。

贝特森将这些异常情况分为两大基本类型：一类是重复部件的数目发生了改变，另一类是某个身体部件发生变形，变得像另一个身体部件。他把后一类叫作“同源异形”（homeotic，源自希腊语homeos，意为相同或相似的），这是一个重要的术语，值得记住。贝特森搜集这些奇怪生物的目的是要说明生物形态剧变完全有可能自然发生，因此有可能成为进化的基础。但我必须做出补充说明的是，尽管贝特森这一推理乍看上去很直观、很吸引人，但生物学家通常都有非常充分的理由认为，要在区区一代的时间跨度内完成这么大幅度的形态变化，可能性微乎其微。仅仅找到这样一些物种变异的实例并不意味着这些变异就能成为一个新类型或新物种的起源。恰恰相反，就我们目前所知，这些怪物几乎全都适应不了环境，很快就会被自然选择的力量彻底淘汰，并没有机会将它们的奇怪特征遗传下去。但是关于“满怀希望的怪物”在短短一代时间就能产生全新形态的观点已经根深蒂固，在一些广受欢迎的科学媒体那儿尤为明显，比如英国广播公司早些年甚至还以“满怀希望的怪物”这个短语为标题做过一期节目，哪怕我反复向制片人恳切陈词，跟他说这个观点根本不足为信，也无济于事。那是一个诱人的想法，但毫无价值。我们从本书就能看到，没有任何事实支持“满怀希望的怪物担当了进化的动因或使然者”这一观点。

从贝特森的怪物目录体现出来的最明显的局限性，可能是大多数样本仅是身上成对结构中的一个出现了异样。听上去可能令人十分郁闷，但事实上这些绝无仅有的藏品不仅每一件都很罕见，而且成因至今未明。重点是要搞清楚，例如，一些形态能否遗传，是否属于胚胎在发育过程中受到某种物理伤害的产物。事实证明，贝特森收藏的各种怪物传递了丰富的信息，尽管没能为我们揭晓进化的真正原因，却让我们有机会一窥跟生物进化有关的因素。美国已故古生物学家斯蒂芬·杰伊·古尔德写过一篇论文，是我最喜欢的篇目，甚至在我接受学术训练之初影响了我的研究方向。他在文中就预言，贝特森那些怪物将对科学“大有帮助”，但对于促进物种进化毫无价值。

多指的人类

贝特森的怪物目录也包括一些人类案例，比如有人长了额外的肋骨，有的男人只有一个或多长了两个乳头，有一个惊人案例是有人左手长出如镜像对称分布的8根手指，还有人的单手或双手都多长了手指，不一而足（见图2-7）。具体到最后这两例，正式术语叫“多指畸形”（polydactyly，常被称作“多指”），其实并不那么罕见，大概每10 000个婴儿中就会出现5～17例。

多指的类型有很多种，有的患者可能只不过是在拇指或小指旁边多长了一小片皮瓣或芽，有的可能多长了一片指甲、一根指骨，甚至多长了完整的一根手指。多出来的指可能是独立的，也可能跟其他手指融为一体，后者也称“并多指”（synpolydactyly，简称SPD）。有些案例还可能是多长的手指在双手和双脚上以两侧对称方式出现（见图2-8）。

长有多指／趾的人类也能生活得很好。历史上有过一些著名的多指案例，其中包括英格兰国王亨利八世（Henry Ⅷ）的第二位妻子安妮·博林（Anne Boleyn），她的一只手上多长了一片指甲。有报道称，法国国王查尔斯八世（Charles Ⅷ）以及英国前首相温斯顿·丘吉尔（Winston Churchill）可能也多长了手指。2003年美国职业棒球大联盟世界大赛冠军球队、佛罗里达马林鱼队（Florida Marlins，现已改名为迈阿密马林鱼队）有一名候补投手叫安东尼奥·阿方塞卡（Antonio Alfonseca），他的双手和双脚都是六指／趾。这多出来的手指好像并没有影响他投球时对球的握持，自然也妨碍不了他在棒球场上取得佳绩。这个手指反而给他带来一点点心理上的优势，因为对方击球手遇到他的时候往往会说“要对阵那个六指怪客”。

多指往往会遗传，所以多指通常是家族性的，这也变得广为人知。的确，记录显示，在土耳其古城以弗所（Ephesus）附近，有个地方叫阿特艾帕马克（Altiparmak），这个单词就是“六指者”的意思，当地有些家族用这个词作为姓氏。

多指广泛出现在脊椎动物中，尤以猫、小鼠和鸡最常见。令人感到吃惊的是，相似的指模式可以出现在不同的动物身上，包括人类，可以通过实验操纵诱导发生，也可以遗传。这就意味着可能存在某些机制，让人类多长手指，让小鸡多长脚趾。但关于指／趾的数目与模式形成机制的研究迟迟没有进展，直到我们对一种既没手指也没脚趾的动物——不起眼的果蝇的奇特突变的研究取得突破。

突变的果蝇

要想从怪物身上发现更多的发育规律，我们先要找到可以持续获得的不正常生物，一些能在实验室里纯育 出带有同样性状后代的怪物。1915年，卡尔文·布里奇斯（Calvin Bridges）在一种黑腹果蝇身上获得第一种能纯育的同源异形突变体（homeotic mutant），那时黑腹果蝇才跻身基因研究主要物种的行列没多久。布里奇斯分离出一种自发突变体，该突变体能导致黑腹果蝇本应较小的后翅长得跟较大的前翅一样。他将其命名为“双胸同源异形突变体”。之后，他又在黑腹果蝇身上发现了另外几种同源异形突变体。其中一种相当惊人，被命名为“触角足同源异形突变体”，其头上原本应该长触角的位置却突兀地长出粗壮的足来（见图2-9）。

同源异形突变体怎么就能如此彻底地将一种结构转换为另一种结构，这可真是不可思议。毕竟，这不是发育受阻或发育失败，而是一整套结构的“命运”遭到了颠覆，导致一个身体部件长在错误的位置，又或是身体部件的数目出了错。重点在于这种改变是将一种系列同源物转换为相似的另一种，比如把触角转换为足、把后翅转换为前翅。这一切是如此难以捉摸，还有一个原因在于其中的每一种改变都是由单一的一个基因发生突变导致的。仍以黑腹果蝇为例，当它们出现同源异形形态时，只有很少数目的“同源异形”基因发生了突变，这就表明，有那么一小群“主控”基因在调控果蝇身上具有系列同源性的部件的分化。

同源异形突变体的惊人影响在胚胎学领域引发了一场革命，进而在进化生物学领域掀起另一场革命。但要充分领略同源异形突变体的意义以及它们的作用机制，我们必须进一步钻研，先搞明白这些主控基因到底是怎么起作用的。一种基因是怎么做到影响一整套结构而对另一套结构丝毫无作用的？基因到底编码了什么内容，能在动物身上产生如此巨大的影响？可能你的第一想法还包括：“一只果蝇？我为什么要为区区一只果蝇感到激动？”想要获得以上所有这些问题的答案，就得进一步了解基因的作用方式，在这一路上我们还会收获一些关于不同动物基因组构成的意外发现。 Ozbw6tPqxMEUVD64f2ZKIrU7RPrUSloGNo9KwzBFe16mZqHreTULmQeKdCEvgf/Y