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《手稿》的诞生是马克思思想发展的必然结果，同时也受到时代环境的影响。1843年10月底，马克思迁居巴黎。在那里，马克思亲自参加了工人的革命活动。他在实践活动中，愈发认识到物质力量对社会发展的决定意义。此时，他的思想和哲学立场已发生转变。为了进一步揭开“市民社会”的秘密、解决“苦恼的疑问”，马克思决定系统地研究政治经济学。因此，《手稿》的诞生有工人运动的实践推动，也与马克思哲学思想的转变相关。深入研究政治经济学的需要直接催生了《手稿》这一重要文本。
19世纪40年代的欧洲，资本主义经济在工业革命的推动下迅速发展，同时，资本主义社会的基本矛盾也日益显露，工人阶级在资本主义制度下遭受着严重的剥削和压迫。弗里德里希·恩格斯在《英国工人阶级状况》中生动具体地描述了工人恶劣的工作环境、生存条件和繁重的工作任务，即工人群体的生存境况是恶劣、无望的：
“伦敦的东头是一个日益扩大的泥塘，在失业时期那里充满了无穷的贫困、绝望和饥饿，在有工作做的时候又到处是肉体和精神的堕落。”
备受资本家压迫的工人逐渐萌发了反抗意识，在法国、英国和德国等地，先后爆发了以工人阶级为主要力量的罢工和武装起义等运动，工人阶级已经作为一支独立的政治力量登上世界历史舞台。但是，这些运动先后失败了——法国里昂工人起义因武装力量悬殊被政府镇压；英国宪章运动经过三次重要斗争，最终遭政府解散也宣告失败；德国西里西亚纺织工人起义遭到政府骑兵和炮兵的镇压。同时，一个重大的基本事实在这些失败的工人运动中凸显出来，即工人运动迫切地需要一种科学的革命理论的指导。
1843年，马克思开始到巴黎居住，他不仅与其他思想家展开了思想上的交流，更深入到工厂，参加了工人运动。在恩格斯等人的直接影响下，马克思首次接触了政治经济学。也是在这样的背景之下，马克思认为一种新的科学的革命理论——能够深入资本主义制度本身、指导工人运动的理论必须从政治经济学的研究当中得出。他在与恩格斯和德国早期工人运动著名领导人斐迪南·拉萨尔的通信中多次说道，
“应当首先出版的著作是对经济学范畴的批判”
，因为政治经济学是理解资本主义运行方式的一把钥匙，资本主义的内部联系一旦被科学理解，那么
“相信现存制度的永恒必要性的一切理论信仰，还在现存制度实际崩溃以前就会破灭”
。而马克思之所以认为这种新理论必然从政治经济学的研究而非从哲学研究或者政治学研究中得出，与这一时期他的哲学思想的转变也有着极为密切的联系。
“未完成”是《手稿》的一个重要特点，“未完成”既是指形式上的未完成，也指内容、思想上的不完整。从《手稿》的外在形式上看，它不是一本已经能够付诸出版的著作，而是由若干片段构成，更像是一本著作的初稿，尽管内容十分丰富，但章节编排却很杂乱，且在马克思、恩格斯生前，都没有提到过这部《手稿》；另外，由于马克思在写下《手稿》时仅26岁，他的思考可能还不够成熟，《手稿》中的内容和思想与成熟时期的著作相比，还是存在差别的，特别是《手稿》中的异化劳动理论和人本主义思想在后期正式出版的著作中已很少出现。但不可否认的是，尽管《手稿》是一部“未完成”的作品，它也是作为哲学家、政治经济学家的马克思和作为革命家的马克思同时出现、结合在一起的一部伟大著作。
19世纪30年代至40年代间，法国、英国和德国的无产阶级开展了声势浩大的独立政治运动。1831年和1834年，法国里昂爆发了两次丝织工人的武装起义，提出提高工资和废除君主制度、建立共和政体的要求；1842年，英国伦敦的工人发起了《人民宪章》的立法请愿，这场在欧洲革命风暴推动下的宪章运动一直持续至1848年；1844年，普鲁士王国的西里西亚纺织工人举行了罢工和起义。尽管欧洲三大工人运动最终都失败了，但在运动中，无产阶级明确地提出了独立的经济、政治要求，这标志着无产阶级已经作为一支独立的政治力量登上了历史舞台。
马克思写作《手稿》的时期，也是他的思想观点和哲学立场一个非常重要的转变时期。
19世纪40年代，以格奥尔格·威廉·弗里德里希·黑格尔为代表的德国古典哲学在德国占据统治地位，马克思也深受黑格尔哲学的影响。在青年黑格尔派的积极分子布鲁诺·鲍威尔的建议下，马克思确定了博士论文的选题。在马克思的博士论文《德谟克利特的自然哲学和伊壁鸠鲁的自然哲学的差别》中，可以发现，他所提出的“自由理念”追求的自由正是黑格尔“自我意识”的某种体现。
博士毕业后，马克思在《莱茵报》担任编辑。这一时期青年黑格尔派从最初的宗教批判逐渐转向了政治批判，马克思受青年黑格尔派影响，也极为关注社会现实问题，极力支持政论自由。也正是在《莱茵报》时期，物质利益问题第一次进入马克思视野，但很快，马克思便面临了一件“难事”——对物质利益问题发表意见。“难事”主要有三：（1）莱茵省议会关于林木盗窃和地产析分的讨论；（2）官方同《莱茵报》就摩塞尔流域农民状况展开的论战；（3）关于自由贸易和保护关税的辩论。
这些问题之所以是“难事”，在于马克思发现，他信奉的理论无法解释和解决现实的冲突，因为这些问题都是以一种“矛盾的形式”、以一种“理性的法”和“私人利益”相对立的方式进入他的视野的。对这些问题的思考，使马克思原本的世界观受到了尖锐的挑战。
当然，也有观点认为，马克思提到的“难事”并不是他在《莱茵报》时期遇到的对物质利益问题的思考使他对原本信奉的黑格尔哲学产生了动摇，而是因为当时马克思还不了解政治经济学，缺少这方面的研究，因而难以对物质利益这一关涉经济的问题发表意见。
这两种观点都有合理之处。在《手稿》及其之后的研究和著作中，马克思的确展现了研究政治经济学的旨趣，同时他也对黑格尔的法哲学和国家哲学展开了批判。这主要是因为《莱茵报》时期，马克思对现实问题的阐释框架依然局限于法律层面，他试图用法律的理性来解释、规定现实利益的冲突，因而促使他进一步研究黑格尔的法哲学。但是，正是在深入研究黑格尔法哲学的过程中，马克思得出了与黑格尔相反的结论。
黑格尔认为国家决定市民社会，他在《法哲学原理》中提出，国家是纯粹理性的化身，是伦理理念的现实，是客观精神。
“个人本身只有成为国家成员才具有客观性、真理性和伦理性”
，家庭和市民社会则是由“爱”和“物质利益”等低级因素简单联系起来的，国家决定家庭和市民社会。
在《手稿》中，马克思借助路德维希·费尔巴哈的唯物主义，运用主谓颠倒的方法批判黑格尔的法哲学和思辨哲学。在黑格尔那里，国家是主词，市民社会是谓词，马克思则要将国家和市民社会这一对主谓关系颠倒过来，他提出家庭和市民社会一起决定着国家。在马克思的文本中，市民社会有两个含义，一是资产阶级社会，二是一切社会经济关系的总和。在马克思看来，一个国家和法的观念及其变化原因的研究，不应当在这些概念中去寻找，而应当到它们赖以产生的经济基础中去寻找，而政治经济学恰恰就是研究市民社会的“解剖学”。
随着马克思开始反思并批判黑格尔的思辨哲学，他的哲学思想和哲学立场发生了重大转变，他打破了思辨哲学的传统，实现了思想上的重大变革。马克思越来越深刻地认识到，以往的德国古典哲学始终认为
“观念、想法、概念迄今一直支配和决定着现实的人，现实世界是观念世界的产物”
，而现实却与之相反，是人的物质利益决定着思想和法的观念的发展。也因此，他在1843年底抵达巴黎后，开始系统地研究政治经济学。
马克思在担任《莱茵报》编辑时期，对经济问题进行了初步关注。他明确表示：
“1842—1843年间，我作为《莱茵报》的编辑，第一次遇到要对所谓物质利益发表意见的难事。莱茵省议会关于林木盗窃和地产析分的讨论……是促使我去研究经济问题的最初动因。”
随后，他在巴黎和布鲁塞尔研究政治经济学，并写下了一系列手稿。
在马克思写作《手稿》之前，他还在《德法年鉴》上发表了两篇重要的文章，即《论犹太人问题》和《〈黑格尔法哲学批判〉导言》。同时，恩格斯也向《德法年鉴》投了两篇重要的论文，即《政治经济学批判大纲》和《英国工人阶级状况》。恩格斯在深入现实考察英国工人阶级生活现状和英国经济状况后，有了两个重要发现：一个是英国工人遭受苦难的根源正是当时鼓吹的资本主义制度；另一个是要消灭这种剥削、压迫工人阶级的制度，仅依靠伦理、道德的谴责是无济于事的，而必须深入到经济中去研究资本主义经济运行的内在矛盾与内在规律，从而找到解决方式。马克思看到
“弗里德里希·恩格斯批判经济学范畴的天才大纲”
后，决定将其与《〈黑格尔法哲学批判〉导言》和《论犹太人问题》一起放到《德法年鉴》的创刊号刊登出来。之后他还与恩格斯不断地通信往来，交换彼此的观点与意见。恩格斯的很多观点与马克思不谋而合，于是他们决定共同阐明他们的见解并对从前的哲学信仰加以清算，共同写作了《德意志意识形态》。而在此之后，欧洲的革命运动打断了马克思的政治经济学研究工作，直到1850年他才返回伦敦，在大英博物馆继续研究政治经济学。