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中年恩格斯与马克思通力合作，共同创立了马克思主义理论。
1850—1852年，为总结1848年革命的经验，恩格斯撰写了《德国维护帝国宪法的运动》《德国农民战争》《德国的革命和反革命》，与马克思合写了《共产主义者同盟中央委员会告同盟书》。1851—1862年，恩格斯一直在《纽约每日论坛报》和其他报刊上发表文章。
为了从经济上帮助马克思，1850年11月，恩格斯重返曼彻斯特，在欧门—恩格斯公司继续工作，直到1869年才离开公司，此后全力以赴投身于无产阶级的解放事业。1870年9月，恩格斯重返伦敦，住在马克思家附近。同年10月，当选为第一国际总委员会委员。1871年3月，巴黎公社建立后，恩格斯在公开演说和信件中高度评价巴黎工人的革命首创精神和英雄气概。1871—1873年，恩格斯将马克思的著作《法兰西内战》译成德文，并撰写了《论权威》。1873—1882年，恩格斯持续撰写《自然辩证法》，阐明了他对世界和人类社会繁衍和发展的观点态度，但最终尚未写完。
1876年9月—1878年6月，恩格斯撰写了《反杜林论》，系统解释了马克思主义哲学、政治经济学和科学社会主义的基本原理，利用辩证唯物主义反对德国折中主义哲学家卡尔·欧根·杜林的错误观点。1880年，应国际工人运动活动家、马克思女婿保尔·拉法格的要求，恩格斯将《反杜林论》中的理论核心部分提炼出来，改编为《社会主义从空想到科学的发展》出版。
法国工人运动活动家保尔·拉法格是马克思和恩格斯的学生，并与他们一直保持着良好的革命友谊关系。经恩格斯介绍，拉法格与马克思的二女儿劳拉相识，并对她产生爱慕之情。拉法格积极接受马克思的忠告，对劳拉“采取含蓄、谦恭甚至羞涩的态度”，“保持一段距离来谈爱情”，经过长期的考验，两人的爱情日臻成熟，终于结为夫妻。此后，不管命运把他们推向哪里，两人都在相互扶持中前进。
在革命斗争方面，青年时代的拉法格受到资产阶级民主主义思想和蒲鲁东主义的影响，积极投身工人运动。后来，拉法格在工人运动实践和马克思主义教育熏陶的双重影响下，逐渐从革命民主主义者转变为共产主义者，勇担革命使命，成为法国工人党和第二国际的创始人之一。拉法格在担任革命实践领导者的同时，也是这一时期法国最有独到见解的马克思主义理论家和宣传家，写了大量精辟的短论和论战性文章，发表了一些论著如《唯心史观与唯物史观》等。恩格斯曾赞誉他为“巴黎这个光明之城的一盏明灯”。