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刘颖
生命进化是精妙的过程
生命科学家刘颖长期关注细胞对能量和营养物质信息的感应机制，发现了参与这些过程的新基因和新机制，揭示了它们对衰老和癌症等生理病理过程的影响。这些生命科学领域的新知为人类对抗疾病提供了理论武器，她的最新成果将有可能为衰老相关的疾病治疗提供靶向基因，在未来，也会为人类在理解衰老和代谢相关疾病方面提供理论指导。
古希腊神话里，有一汪“青春之泉”，只要喝了这里的泉水，就能永葆青春，长生不老——这样的神话背后，其实是人类对生命的一种美好想象。
到了现代，这样的想象有了现实可行性。几十年来，生物学家一直面临着如何理解衰老和寿命限制的挑战，无数人为之探寻生命的密码。
刘颖就是这些探寻者之一。她出生于1984年，29岁时成为北京大学博士生导师。她研究的课题就是和衰老有关。2017年，刘颖成为美国霍华德·休斯医学研究所的国际研究学者，2019年，首届“科学探索奖”也把奖杯之一颁给了她。2023年1月，刘颖成为首批新基石研究员，而其申报的研究方向是衰老与细胞应激如何相互影响。这个方向的提出，正是基于她对该领域的认知和展望。
在美国得克萨斯大学西南医学中心读博士的时候，刘颖就对有关衰老的研究非常感兴趣。在这个领域，一个关键的启发点是：1939年，科学家们观察到，限制小鼠和大鼠的能量摄入，会延长它们的寿命。后来，这个结论也在灵长类动物的研究中得到了重现。过去40年间，科学家们也渐渐论证，衰老是许多疾病的“温床”，随着衰老的发生，心肌梗死、中风、癌症等疾病会出现。
如果科学研究可以找到调控细胞衰老的“开关”，那么在抗衰的同时，也可以避免多种严重疾病的发生。不论对生命科学还是医学，这都有着极其重大的意义。
刘颖的研究就是在这样的前提之下，走向了生命科学更微观的层面——细胞之内。细胞是生命体最基本的结构和功能单位，与衰老相关的秘密很大一部分隐藏在细胞里。
当“衰老”发生时，细胞发生了什么变化？它们的应激能力为什么会发生变化？反向推之，如果可以调控细胞应激的影响因子，是否就可以延缓衰老及相关疾病的发生？
这正是刘颖研究的重要课题。关于细胞应激与衰老关系，她的研究从线粒体开始。
2011年，刘颖前往麻省总医院和哈佛大学医学院进行博士后研究。实验室负责人加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun）跟刘颖提及自己的实验室目前在做的方向。他说，细胞内有不同的细胞器，他们发现线虫可以感受不同细胞器的状态。加里询问她是否对这个方向感兴趣，刘颖给出肯定的回答，但又补充了一句：“我更感兴趣的是线粒体。”
人类细胞里有许多细胞器，那些细胞器就像用膜包裹的一个个小小的元件，支撑着生命的运行，线粒体虽然只是其中的一种细胞器，却给细胞提供了90%以上的能量。刘颖打了个比方，线粒体是负责提供生命能量的“小宇宙”，与生物的代谢及寿命息息相关，可以说，它控制着生物体的生与死。
如果能够发掘线粒体的规律，解开细胞的秘密，那可能意味着人类可以控制代谢，甚至延长寿命。
更神奇的是，除了提供能量，线粒体还是信息场所。比如细胞凋亡（一种程序性的细胞死亡方式）的一种“死亡”信号就是从线粒体释放出来的，最后诱发细胞死亡。
此前有不少研究表明，许多与衰老相关的疾病都与线粒体的过度损伤有关，比如神经退行性疾病。因此他们猜测，是否正是由于老年时无法再启动线粒体应激机制，线粒体损伤大量积累，最终导致细胞和组织（比如神经组织、肌肉组织）的损伤病变以及衰老的发生。
“大量的实验已经证明，线粒体应激的启动对于延长寿命和延缓衰老可能是有利的。所以，我们期望通过对线粒体应激的研究，实现对线粒体应激启动的控制，最终能够延缓衰老并预防相关疾病。”刘颖说。
对于线粒体应激的研究，刘颖是在行业最前沿触探。2013年12月19日，刘颖在北大的实验室正式开张了。
之所以选用线虫作为研究对象，是因为线虫的衰老与人类的衰老十分相似。如果将线虫从成虫期至死亡每一天的照片按顺序进行排列，我们就能明显看到：随着衰老的进程，虫子的身体变短了，就像衰老的人类逐渐佝偻；线虫的皮肤也会出现褶皱，也和衰老的人类脸上出现皱纹相似。线虫年老之后，体内的肠道等结构会发生改变，运动能力也会明显下降，摄入食物量明显减少。除此之外，线虫的生命周期仅有20天左右，这种短周期的生物体是绝佳的实验体。
10年来，利用线虫遗传学和全基因组筛选，刘颖和她的团队鉴定发现了40多个新基因，它们参与调控了线粒体损伤后的应激过程。这些新基因的发现，进一步解释了细胞如何响应线粒体损伤及其所造成的能量匮乏，这些分子机制层面的研究，大大填补了此前的领域空白。刘颖和团队还在继续开展对这些新发现的基因的深入研究，试图揭示相关应激机制对于线虫的天然免疫和衰老进程的影响。
刘颖和团队还希望通过实验找到能让成年线虫重新恢复线粒体应激响应的“超能力”基因。
她起初采取基因突变的方式进行实验。基因是携带有遗传信息的DNA片段，在大自然中，基因突变会随机发生。一个广为流传的案例是，在英国工业革命时期，附着在白桦树树干上的白色飞蛾，因为树干颜色变黑，一部分发生了基因突变，变为了黑色，最终这些黑色的飞蛾因为更不容易被捕食者发现，从而存活了下来。
但这种基因突变的频率在自然界中非常低，于是在实验室里，刘颖借助化学试剂去处理一只只的小线虫，来加快它发生基因突变的频率，这种方式叫作化学诱变。
刘颖和她的博士生不断对线虫进行化学诱变，让它的基因组受损，观察虫子是否能在成年时期重新启动线粒体应激的保护机制。他们不断改变实验技术，设计不同的实验方案，期待某个虫子能够在特定条件的作用下，产生基因突变，从而“返老还童”。
“我想起小时候经常看的一部动画片《忍者神龟》，这四只忍者神龟本身就是基因突变的产物，基因突变使得它们具有了超能力。在实验中，我们希望去发现一些具有超能力的线虫。”刘颖说，“我们关注的超能力是什么呢？就是能够在老年重新启动线粒体应激的超能力。”
关于线虫的遗传筛选之战进行了三年，换了几个博士生轮番参与，“超能力”的虫子终究未能出现。失败的懊恼和畏怯在学生中产生了代际传递，在学生时代经历过同样情绪的刘颖理解这些。在更有效的思路出现前，刘颖暂时搁置了这个课题。
转机出现在2021年。一天，刘颖去参加一个学术论坛，她提及了这个困惑她多年的问题。等她发言完毕，台下有位老师提出一个想法：如果这一代的虫子无法产生突变与激活，可能说明某种信号物质在突变的这一代虫子中并没有恢复。
这个建议再次给她提供了新的思考路径。回到实验室，她和学生立刻重启了实验，利用幼年线虫甚至虫卵的提取物去喂养年老的虫子，发现老年线虫在线粒体受损时的应激修复过程真的被激活了。
这个结果让刘颖欣喜无比，也再次论证，机体的衰老进程是有办法控制的。只是那个起到“返老还童”作用的物质具体是什么，是如何作用的，依然需要团队进一步探寻。
刘颖强调，生命是一个复杂的过程，很难一次就总结出线粒体与衰老之间的关系，但无数的实验证明，线粒体就像一把双刃剑，轻微抑制它的功能，会延缓衰老，延长寿命，如果过度抑制，又会引发细胞死亡。
科学已经证明，热量限制性进食可以延长线虫和哺乳动物的寿命。那生命体是如何感知到营养物质状态，又是如何进行代谢响应的呢？刘颖也将目光投向了“细胞是如何感应营养物质的”这一命题。
细胞之所以能够执行生命活动，首先在于它们能够“感应”。就像雨水滴落于皮肤，我们能感受到丝丝凉意；食物的香味能通过鼻子抵达大脑，让我们感受饥饿；细胞的工作原理也是如此。我们吃的碳水化合物会变成葡萄糖，蛋白质要分解成氨基酸，细胞聪明地“感知”到所处的环境中的葡萄糖、氨基酸是充足的，继而启动合成代谢，把物质和能量储存起来。大多数时候，它们都以脂肪的形式储存，但当我们饿了几个小时，细胞又会“感知”到饥饿，于是把储存的营养物质分解掉，以此来释放能量，保证机体的正常活动。
细胞对营养物质的感知、能量的转化，都需要信息的传递，所以，无论是细胞感知环境中可以被利用的营养物质水平，还是根据营养条件的变化对自身代谢做出适应性的调控，都必须在激活某种信号通路的情况下实现。
那么，细胞究竟是如何感知到营养（如蛋白质、脂肪和碳水化合物）的？到底谁是细胞代谢中信息通路的“开关”呢？这是生物学核心的问题，对于生存至关重要。
这个问题依旧可以从线虫入手进行研究。刘颖通过实验发现，线虫和人类一样，在饥饿的时候能够感知到营养缺乏，从而分解脂肪来为自身提供能量。通过实验可以明显看到，对正常进食的线虫进行脂肪染色，颜色较深，说明线虫储存了大量的脂肪；而对饥饿长达12个小时的线虫进行脂肪染色，颜色较浅，说明线虫启动了脂肪水解以提供饥饿时身体所需的物质能量，此时从分子层面进行观察，可以发现线虫分解脂肪的基因表达量明显升高。
在确定线虫可以感知营养物质水平，并分解脂肪来提供能量后，刘颖和学生便设计了一个实验：通过显微注射的方式，将一部分DNA注入线虫体内，从而构建一种转基因的线虫。这种转基因线虫可以在分解脂肪的基因表达上调时显示出绿色的荧光。她想通过观测荧光的强弱，通过化学诱变或者基因敲减
的方式，看看哪些基因受到影响时，线虫仍然可以一边正常地摄入食物，一边还能启动脂肪的分解。
经过大量的实验比对，她发现在正常进食下抑制hlh-11基因的表达也能分解脂肪。在哺乳动物的细胞上进行实验时，她发现，人体内的肝细胞有着与它同源的基因——TFAP4。当这些基因敲减时，明显可见饱满的脂滴数量在变少，体积也在变小。“如果可以利用这些基因，使得进食的同时脂肪也在分解，那减肥也许就不再是一个问题了。”
这些研究之外，刘颖还在哺乳动物细胞中，研究细胞如何通过mTOR通路，感知营养物质的变化。
mTOR是细胞合成代谢调控的中枢，就好比细胞里的一个司令官，来发号施令。它能够感知到细胞内的营养物质水平，比如氨基酸、葡萄糖的含量，在营养物质充足的时候，启动细胞内的合成代谢，将这些物质储存起来。但过度地激活mTOR，会导致细胞疯狂生长，可能导致癌症和肿瘤的发生，而适度地抑制mTOR，则可以延缓衰老、延长寿命。
基于mTOR的这一特性，在刘颖的实验室里，她在一个个的小细胞上去观察如何能够让细胞感知到营养物质，比如感知到氨基酸的水平，这些营养物质又是如何去调控mTOR通路，以及它到底是怎么被激活和被抑制的。
最后，我们来认识一下这位曾因为年龄和成就的反差而冲上热搜的科学家。
“29岁成为北大博导”是刘颖身上难以撕去的标签。在这之前，她已经在生命科学领域的顶级期刊《细胞》《自然》《科学》上发表了数篇科研论文。人们会感慨刘颖出成果的时间之早，但当与她深入交谈之后，你能发觉，在这背后是她对目标的超级坚定，对执行的超强贯彻和对压力的超常承受。
刘颖真正开启对生命奥秘的基础研究，是在刘清华博士的实验室里。2006年，她从南京大学本科毕业后，奔赴美国得克萨斯大学西南医学中心，师从刘清华教授攻读生物化学博士学位。刘颖至今记得，飞去美国的航班是她人生中第一次坐飞机，“当航班夜晚降临在美国达拉斯的时候，整个城市华灯初上，我站在那里满是无助感和疏离感”。这种无助感与疏离感伴随了她一整年——因为不能适应语速很快的英文授课，每天晚上，她都要在自己的小房间里花两三个小时来反复听录音；刚进实验室时，她甚至不会做最基本的转化实验，只能硬着头皮求助。
转机在两年后才出现。她发现果蝇的细胞里有一个蛋白质——没人知道它是什么，但它有助于RISC（RNA诱导沉默复合物）行使功能。他们决定要寻找这个蛋白，“就像捉迷藏”。刘颖被强烈的好奇心牵引，通过蛋白质纯化技术，用了两个月揭开了谜底——C3PO。
那一天是2008年10月21日，她仍然清晰记得——“我是世界上第一个知道它是谁的人”。
2009年，刘颖在这一课题的研究结果在《科学》杂志上发表，这极大鼓舞了她继续在生命科学领域探索的士气。作为这一课题的新手，她没有过多的路径依赖，这种大胆探索的创新精神，她至今依然非常珍视。她同样看重的，是掌握经典的技术手段，并视之为安身立命的根本。
在《科学》上发表第一篇论文时，导师为刘颖开了一瓶香槟，然后双方分别在瓶塞与瓶身上签名。导师留下瓶身，把瓶塞送给学生刘颖做纪念。如今，刘颖的实验室里承袭了这个传统。刘颖的博士生李雯记得，2021年，实验室针对“SAR1B感知细胞内亮氨酸浓度调控mTORC1活性”的研究结果在《自然》杂志上发表之时，刘颖也让两位第一作者同时打开了香槟，瓶塞拔开的那一刻，“砰的一声，太有仪式感了”。
但快乐，也就是如此了，更多的时刻，刘颖需要独自去忍受探索征程上的寂寞时刻：有时凌晨三点还未入睡，写完报告困意全无；有时自己跟自己较劲，凌晨四点才从实验室出来，科研结果并不会因为自己的较劲就凭空产生，她在微博里自嘲：“至少我见到了凌晨四点的北大呀。”
漫长的时光里，刘颖常想起在波士顿做博士后的日子——科研压力大，无处诉说。那时，她住在查尔斯河畔，常从窗口眺望跑步的人群，后来，跑步也成了她减压的方式。这一跑，就再没停下，她说跑马拉松的感觉像极了科研：“刚开始很兴奋，觉得有意思。几公里后很累，一面心想何必自讨苦吃，一面告诉自己要坚持。跑着跑着慢慢意识到，当不再去关注终点本身，而是更多地欣赏沿途的风景和感受当下的心境时，跑步就是一个让人非常享受的过程。最后冲过终点，心里又升起了成就感，想着下次还要报名。”
好在，17年的科研征程上，刘颖的同行者越来越多。就像《自然》杂志里曾经写的那样：我们正在进入一个令人兴奋的衰老研究时代。尽管在这个时代，能否增加人类的最大寿命，仍然是一个悬而未决的问题，但最近30年里，科学家们已经建立了坚实的基础，并开始了直接指向衰老的临床试验。可以预见，这会碰到很大的困难，但是健康衰老带来的潜在益处，会远远超过风险。
在这个时代，刘颖的好奇心依然在牵引着她不断探索。这些点点发现，最终都将成为星火，与无数科学家的成果联结在一起，继续探寻生命的奥秘。就像一位科研工作者所描述的那样：“我要去那里，因为山在那里，因为月球在那里，因为火星在那里，因为太阳系的边际在那里，因为远古的一缕星光在那里。”
杨国安：你读博时，非常注重一些基础的实验技术，为什么？
刘颖 ：这要从我读博士时的选择讲起。我当时最主要的想法是去学习技术，我认为掌握了基本的实验技术，将来自己建立实验室后就有能力做任何我感兴趣的研究。这个想法可能有点old school（老套）——我想去学经典技术，经典到全世界可能没有多少人会，所以我学习了经典的蛋白质纯化，在（20世纪）四五十年代，有一部分科学家在做纯化，但现在全世界已经没多少人能把这一套（实验）做下来了。
博士后我选择遗传学，学习做遗传筛选，虽然现在大家都在用基因测序，但是我认为，掌握这些经典的实验技术手段，是能在科学证明中起到关键作用的。现在，我回到自己的实验室，做每一项研究，都是结合生物化学、遗传学进行，相当于有了一套自己比较特殊的体系。
杨国安：后来是如何确定代谢和衰老方面的研究目标的？又是如何定位到线粒体的？
刘颖 ：在读博士期间，我会看每一期的《自然》《科学》杂志，逐渐发现自己对代谢与衰老很感兴趣。在加里的实验室里，他有几个课题让我选，我其实都没有选，而是独立开了一个与线粒体有关的课题。
因为线粒体是细胞的能量工厂，除了提供能量，它也承载着很多信息的传达。比如线粒体可以释放“死亡”信号，诱发细胞死亡。在细胞代谢、衰老的整个过程中，线粒体都起到非常重要的作用。生命的进化一定是个非常精妙的过程，我想观察线粒体功能受损后如何启动保护和修复机制，这些过程又是如何影响人的生命健康的，于是我跟导师说，我想研究这个课题。
杨国安：线粒体如果具体到现实层面，它的变化会对人体有什么影响？
刘颖 ：线粒体损伤的影响有很多。比如它最重要的功能就是为细胞提供能量。那我们整个机体内最需要能量的组织和细胞是什么？就是神经细胞和肌肉细胞。所以很多神经退行性疾病都与线粒体功能受损有关，比如我们熟知的阿尔茨海默病、帕金森病等。还有就像老年肌肉萎缩、肌无力的出现，也跟线粒体有关。
杨国安：衰老和线粒体的关联是什么？
刘颖 ：线粒体与衰老的关系比较复杂。比如线粒体轻微损伤从而启动线粒体应激时是会延长寿命、延缓衰老的，但是线粒体的过度损伤又会导致细胞死亡。此外，线粒体在产生能量的过程中，会产生一种超氧化物，这是一类反应性非常强的物质，一旦产生，会跟细胞内的其他蛋白质、DNA直接发生反应。当线粒体产生过多的超氧化物时，也会对细胞产生很多不好的积累，细胞就会衰竭（衰老）或者死亡。
杨国安：后来为什么又开始研究细胞对营养物质的感知呢？
刘颖： 我对细胞是如何感知营养物质状态的这个问题特别好奇。举个例子，人吃了一顿饭，碳水化合物会分解成葡萄糖，蛋白质会分解为氨基酸，那么细胞是如何很聪明地感受到这些营养物质是充足的？又怎么样去启动合成代谢，把这些营养物质和能量储存起来？当我们饿了好几个小时，还没吃饭的时候，它又怎么知道需要把这些存储的营养物质分解掉，释放能量，提供机体正常的活动？我特别希望理解这些过程，一方面，这是最基本的生命科学问题，但还没有得到很好的解释；另一方面，它的应用前景很广。
杨国安：你参加过北大—青腾未来产业学堂（二期），所以我知道你对应用也是关注的。但我还是很感兴趣，现在回头看你的科研过程，你觉得其中最难的一关是什么？
刘颖 ：有些当时觉得很难的事儿，现在看起来已经很淡然了。在我的实验室运行的头三年，投文章的时候并不顺利。当时是投《科学》杂志，第一次审稿意见反馈回来的时候，我们补了很多实验，补完之后继续去投，再被拒稿。恰逢我怀孕生产，生产过程也并不顺利，最终，剖宫产后的第三天，我在病床上就改起了论文，改完再投，还是被拒了。这篇文章来来回回，加上补实验，折腾两年，最终还是这个结果，确实会觉得很挫败。这在学术界挺普遍的。其实最难的还不是在投文章时，而是在做课题的时候，你的假设根本就不对，但你已经花费了半年、一年，甚至更久的时间，最终发现课题根本不成立，还要不停地换课题，那是非常痛苦的。
杨国安：实验结果不符预期的时候，会焦虑吗？如果有的话，怎么去解决？
刘颖 ：会。那就与它共存呗，适度焦虑也不是什么坏事。科研一定会有机缘巧合，每个实验运气能够占几成我很难去界定，但我首先还是会觉得，运气是建立在你有足够实验结果的基础之上的，在运气来临之前，你还是要持之以恒地积累。
杨国安：你最重要的梦想是什么？
刘颖 ：从0到1开辟出新的研究领域，这个我现在还没做到。
杨国安：未来5年内，你最关注的或者最想实现的是什么？
刘颖： 一方面，还是想把营养物质感知这块儿搞清楚，因为它现在最核心的问题就是，像氨基酸、葡萄糖、脂肪这几个最重要的营养物质，到底是哪一个蛋白直接去感知。虽然下游的过程研究得比较透彻，但是最上面的、最核心的地方，谁去感知了它这就不是特别清楚。另一方面，我想理解衰老过程中为什么细胞应激的能力、免疫响应的能力发生了变化。
杨国安：如果让你来描绘你所在领域中国30年后的未来，你能想象到的是一个什么样的图景？
刘颖 ：这个问题我经常被问，但我实在没法回答，我真的觉得科学没有办法被预期。科学的发现、技术的突破有时就像牛顿的苹果、青霉素的诞生一样，可能是某一天突然有人拍了下脑门儿想到的事情。我觉得可能做生命科学研究越多，对生命的敬畏心就越强。你会感觉怎么能这么奇妙，每一步都有很精确的调控过程。