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大约从战国末年到汉代，医学通过五脏的味和色，把五行说引入自己的理论体系。首先是《管子·水地》，然后是《黄帝内经》，从两者五脏与五行配属的不同，可以看出五行说在中医理论中的演变，见下表：
《管子》与《黄帝内经》五脏配属五行表
从上表看出，五脏和五味的配属，《黄帝内经》和《管子》完全不同。五脏的出口，《黄帝内经》只有肝和肾与《管子》相同，肺、脾则与《管子》不同。《管子》中没有给心找一个出口，大约《管子》认为心是没有出口的。五色，是《黄帝内经》五脏和五行配属的重要内容与标志，《管子》中则完全没有。
此外，还有五脏和其他器官的关系。依《管子·水地》篇：“脾生隔，肺生骨，肾生脑，肝生革，心生肉。五肉已具，而后发为九窍。”《黄帝内经》则完全不同：肝，“生筋生心”；心，“生血生脾”；脾，“生肉生肺”；肺，“生皮毛生肾”；肾，“生骨髓生肝”。
《黄帝内经》中五行和五脏的配属，主要在《素问》中的《阴阳应象大论》《五运行大论》《五常政大论》等篇。其他篇中也有，其配属关系基本一致。这些配属关系和《白虎通义》所说的配属关系也基本一致。《白虎通义》中，只有心通于耳，肾通于双窍，和《黄帝内经》不同。
检索《吕氏春秋》和《淮南子》，《吕氏春秋》中不讲五行和五脏的配属，《淮南子》讲得很少，而且认为“肺主目，肾主鼻，胆主口，肝主耳”（《淮南子·精神训》），和《管子》《黄帝内经》都不一致。
以上这些资料表明，中医把五脏和五行相配属，曾经历了一个长期的过程。《黄帝内经》中的配属关系，当是在古人看来最为合理的一种。这个过程说明，五行对于中医，本来就是一个外来的理论。而其配属的不能始终如一，说明最后选择的合理性，具有非常相对的意义。
既然把五脏和五行相配属，那么，五脏之间的相互关系也就要遵循五行之间的生克关系。这种生克关系，在《黄帝内经》中被说成“生胜”关系。生胜关系的表现，就是五行之气的传导。其《素问·玉机真藏论》道：
东风生于春，病在肝俞，在颈项。南风生于夏，病在心俞，在胸胁。西风生于秋，病在肺俞，在肩背。北风生于冬，病在肾俞，在腰股。中央为土，病在脾俞，在脊。
《素问·金匮真言论》道：
故春气者病在头，夏气者病在藏，秋气者病在肩背，冬气者病在四支。故春善病鼽衄，仲夏善病胸胁，长夏善病洞泄寒中，秋善病风疟，冬善病痹厥。
季节不同，多发的疾病也不同，今天仍然是医学理论的重要组成部分。《素问·金匮真言论》所说，当是古人经验的总结。然而在《黄帝内经》中，则被纳入了五行论的解释。《素问·金匮真言论》还说：“八风发邪以为经风，触五藏邪气发病，所谓得四时之胜者。春胜长夏，长夏胜冬，冬胜夏，夏胜秋，秋胜春，所谓四时之胜也。”这里的“四时之胜”，显然是五行生克理论的表现。
根据五行生克，《黄帝内经》给出了判断病愈或病死的方法：
五行者，金木水火土也。更贵更贱，以知死生，以决成败而定五脏之气。间甚之时，死生之期也。……肝病者，愈在丙丁。丙丁不愈，加于庚辛。庚辛不死，持于壬癸。……病在肺，愈在冬。冬不愈，甚于夏。夏不死，持于长夏。起于秋，禁寒饮食寒衣。肺病者，愈在壬癸。壬癸不愈，加于丙丁。丙丁不死，持于戊己。……肾病者，愈在甲乙。甲乙不愈，甚于戊己。戊己不死，持于庚辛。…… （《黄帝内经·素问·脏气法时论》）
肝病愈在丙丁，因为肝属木，在春，丙丁属火，在夏，木生火，所以肝病愈在丙丁。肺病愈在冬，因为肺属金，在秋，冬属水，金生水，所以愈在冬。肾病愈在甲乙，因为肾属水，在冬，甲乙属木，在春，水生木，所以愈在甲乙。其他以此类推。
然而根据五行生克判断死生的理论，一开始就不准确。所谓肝病“丙丁不愈，加于庚辛。庚辛不死，持于壬癸”，等于转了一圈，又到了来年的春天。其他肺病、肾病等，也是如此。这就等于说，以五行生克判断疾病的痊愈还是死亡，是无效的。
气候一年四季不同，每年也不同。为了说明逐年气候变化对人体健康的影响，汉代人创立了“五运六气说”。
所谓“五运”，就是五行之气的运行。“六气”，依《素问·六节脏象论》，指的就是一年中每季度的六个节气：“五日谓之候，三候谓之气，六气谓之时，四时谓之岁，而各从其主治焉。”五行六气的循环，也就是一年四季的循环。这个循环影响着人们患病的状况和疾病的变化状况。
《素问》中《五运行大论》等七篇大论是产生于汉代的医学理论。其五运，说的是五行之气的运行；六气，乃是风寒暑（或热）湿燥火。由于这六气和三阳三阴匹配，也可以说是太阳、阳明、少阳、太阴、厥阴和少阴这六气。五行之气和三阴三阳之气不仅每年循环，而且也逐年循环，六十年一周期。每年的五行之气称“运”，六气称“气”。每年的运和气的匹配，决定着该年的患病状况和疾病的变化状况：
天以六为节，地以五为制。周天气者，六期为一备。终地纪者，五岁为一周。君火以明，相火以位。五六相合，而七百二十气为一纪，凡三十岁；千四百四十气，凡六十岁而为一周。不及太过，斯皆见矣。 （《黄帝内经·素问·天元纪大论》）
五运和六气的运行，决定着该年的疾病及其痊愈与否。比如该年值太阳之气，“民病寒湿发，肌肉萎，足痿不收，濡泻血溢”；值阳明之气，则“民病欬嗌塞，寒热发暴，振栗癃”（《黄帝内经·素问·六元正纪大论》）。五运也是如此，木气之年和火气之年等，都有不同的多发之病。这是正常状况。还有非常状况，比如五运六气的量或过分，或不及，其患病状况又不一样：
岁木太过，风气流行，脾土受邪。民病飧泄食减，体重烦冤，肠鸣腹支满。上应岁星。太过，谓岁气有余也。
岁火太过，炎暑流行，金肺受邪。民病疟少气，咳喘血溢，血泄注下，嗌燥耳聋，中热，肩背热。
岁土太过，雨湿流行，肾水受邪。民病腹痛清，厥意不乐，体重烦冤…… （《黄帝内经·素问·气交变大论》）
气候逐年的变化，是客观事实。这种变化是否如“五运六气说”描述的那样规范，不是存疑和可以商榷的问题，而是理论基本不合实际。所以这个理论从一开始就说明了“过”和“不及”的问题，提出了“乘侮”的问题。这些名称本身，都在述说着五行之气或六气逐年的运行状况并没有按照理论推演的那样呈现。
然而这是一个探索气候变化规律及其与患病关系的学说。在《黄帝内经》的作者看来，气的运行，是有规律的：
苍天之气，不得无常也。气之不袭，是谓非常。非常则变矣。 （《黄帝内经·素问·六节脏象论》）
常，就是规律。今天研究中国传统文化的人们，往往把“道”等同于规律，是不正确的。道，只是指一个主体的行为方式。这个方式可能是合乎规律的，也可能是不合，甚至违反规律的。所以中国传统文化中才有小人之道、不义之道等概念。而常，则是指不断重复出现的现象，如太阳的东升西落、一年的四季交替。所以，常，就是规律。《黄帝内经》的作者认为，气的运行，不可能没有规律。而“五运六气说”，就是对气的运行规律的描述。这个描述由于一开始就硬要把并不规范的气演变状况搭建成一个非常规范的理论框架，其中的正确成分远远低于其中的臆测成分，以致被后人认定为完全荒谬的学说。科学发展到今天，很少有人犯同样的错误，用很少的根据创立很大的理论体系。这是科学的进步。使科学有这种进步的，不仅有成功的经验，更有失败的教训。
历代都有人怀疑五运六气说是否创立于汉代。然而在王充的《论衡》中，不止一次地提到运气，提到“岁直其运，气当其世”（《论衡·明雩》篇）。这可以作为五运六气说产生于汉代的旁证。
王充非常推崇运气说。在他看来，旱涝是有一定规律的，所以他反对求雨，认为求雨是无效的行为。但是汉代的医家，似乎并不热衷于五行说，更不热衷于运气说。证据就是张仲景的《伤寒论》。有的医学史家甚至认为张仲景根本不提五行说。事实上，《伤寒论》也提到了五行说。其卷一《平脉法》道：
师曰：水行乘火，金行乘木，名曰纵。火行乘水，木行乘金，名曰横。水行乘金，火行乘木，名曰逆。金行乘水，木行乘火，名曰顺也。……二月肝用事。肝脉属木，应濡弱反得毛浮者，是肺脉也。肺属金，金来克木，故知至秋死。他皆仿此。
然而《伤寒论》的生理、病理说，主要是以六条经脉为基础，由此创立了被后世称为“六经辨证”的学说。虽然该书不否认五行说，但五行说在该书中的地位，是很低的。
汉代其他医家的材料，很少流传下来。但从《黄帝内经》看来，五行说也只是它的理论建树之一，并且是距离医疗实践较远的一种建树，而不是它的基本理论。六淫七情的病因说、关于骨度和经络的解剖学、患病与四季气候变迁的关系、疾病由表及里的传变，才是它的基本理论建树。五行所关，只是五脏，而不及六腑。对于人体的内脏，也就只顾及了一半。以五行为基础的五脏之间生理和病理理论，就带着极大的不确定性。至于进一步建立的与气候，特别是逐年气候变化的五运六气说，更是远离医疗实践、可有可无的学说。五行说特别突出，以致今天认为离开五行就没有中医，一则是后世造成的错觉，二则是对于中医的误解。