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人类家族性A1型短指（趾）症在 1903年被首次报道，是发现的第一个符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病，也作为经典案例纳入遗传学和生物学的教科书。患者呈现指（趾）骨发育畸形，中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合。全球科研工作者致力百年，希望找到该病的致病基因，却屡遭失败。2000年，在上海交通大学贺林院士带领下，研究团队对两个家系 39个个体进行基因连锁分析，把A1 型短指（趾）症致病基因定位于 2 号染色体长臂的特定区域。2001年，团队发现并克隆了导致疾病的 IHH 基因，首次将 IHH 基因控制骨骼发育的动物研究结论延伸到了人类。在进一步的研究中，团队还通过测序 IHH 基因第2号外显子片段，找到了直接导致疾病发生的点突变位点，为揭秘人类骨骼疾病起到了重要作用。
传统遗传病的致病基因分析方法为基于家系的连锁分析，这种方法对于单基因疾病非常有效，但对于常见的、由多基因+环境共同作用引起的复杂疾病探究能力有限。因此，遗传关联研究成为探索复杂遗传易感基因的主要方法，通过对比基因突变在相关表型的病例和对照中的频率差异，筛选疾病相关基因。统计效力的计算表明，这种方法在检测弱遗传效应方面比连锁研究更好。
2005 年以来，科学家先后通过全基因组关联分析的方法找出了糖尿病、冠心病、精神分裂症和多种肿瘤的关联基因或易感基因。截至2020年8月底，全基因组关联分析数据库（GWAS Catalog）已经收录了3955个研究中136 287个阳性关联位点（表2-1）。
表2-1 常见疾病表型的GWAS研究结果
产前诊断，又称宫内诊断，是指直接或间接对胎儿的遗传物质进行检测以诊断其是否携带异常基因或存在染色体异常，以指导生育、降低严重遗传病患儿的出生率。在传统孕期检测中，当超声学、血清学检测发现异常时，需要采用介入性手术获得胎儿细胞，进行细胞培养后的核型分析或染色体微阵列分析。由于介入性手术为“有创”手术，会带来一定的流产和感染风险，虽然致流产风险只有0.5%~1%，但也给孕妇和家属带来了一定的心理负担，使得一些家庭错过产前诊断的时机。
高风险胎儿的无创产前检测（NIPT）技术成为连接传统产前筛查和介入性产前诊断的重要桥梁。该方法需取12 +0 ~22 +6 孕周的孕妇外周血5~10 mL，分离母体外周血血浆中的游离DNA片段（包括胎儿游离DNA）并进行二代测序，结合序列比对，就可以得出游离DNA的染色体来源，计算胎儿患染色体非整倍体的风险。此技术能同时检测21三体、18三体及13三体，还可发现其他染色体非整倍体及染色体缺失、重复。NIPT只需要采集孕妇的血液而不需对胎儿进行直接的细胞采集，因此被称为“无创”检测。根据大数据估算，目前NIPT对21三体的检测准确率为99%，假阳性率为0.1%，对18三体、13三体的检测准确率达 90%以上，与传统血清学筛查相比体现出较大的优势。
出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，我国出生缺陷的发生率约为 5.6%（2018年统计数据）。一些结构性疾病可以通过产前影像学等途径诊断，然而许多遗传病如先天性代谢疾病、复杂神经类疾病、免疫性疾病等在新生儿中的表型并不明显或不典型。以先天性代谢疾病为例，苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能异常的患儿若 1 岁以内及时治疗，其有效率可达 97%和99.6%，但若产生严重器官损害后才进行治疗，则会造成不可逆转的伤害。同时，新生儿疾病进展非常迅速，治疗窗口期十分短暂。毫不夸张地说，对重症新生儿的诊断和治疗是一场与时间的赛跑，为新生患儿尤其是危重病儿提供快速的分子诊断至关重要。
经过复旦大学附属儿科医院分子诊断中心的努力，在 2017 年建立了利用Ion Torrent全外显子测序技术的快速检测方案，从血液采集到出具临床报告仅需 24小时，并应用该方案对数例临床危重疑难症患儿进行了检测，这是高通量测序在临床应用上的一大飞跃，将极大推进基因检测技术在急症医学上的应用。
国内外有很多公司或医疗机构推出了针对大众的“基因体检”，知名的公司包括23andMe、华大基因、WeGene等。这些体检基于GWAS的研究结果，针对肿瘤相关易感基因（如 BRCA1 和 BRCA2 、 ERCC2 、 GSTM1 、 XRCC1 、 CYP2E1 、 MTH FR 、 KRAS 、 HER2 等）、心血管疾病易感基因（ ACE 、 AGT 、 APOE 等）、代谢疾病相关基因（ LPL 、 VDR 、 APOB 等）的特定基因变异或拷贝数变异展开检测，预测疾病发生风险，也有一些公司推出了关于乙醇代谢、叶酸代谢、营养素代谢等的基因检测（表 2-2）。虽然疾病的发生不仅仅由单个基因影响，但是基因体检能够提示可能存在的风险，帮助调整生活模式，指导进行全身体检的频率。例如，携带肝癌高风险基因的人群要避免过量饮酒、高脂饮食、熬夜等不良生活习惯，并在40 岁后增加肝脏超声诊断的频率等。然而，也有些关于身高、智商、天赋甚至是皱纹形成风险、皮肤保湿能力等基因的体检筛查，对于这些检查，建议大家谨慎选择。
表2-2 代谢疾病检测基因示例
值得注意的是，由于复杂疾病的发病过程中基因变异解释度有限，其发生也受到环境等多方面因素的共同影响，因此，如何整合遗传和非遗传因素的共同作用进行个体化的疾病预测成为精准医学中的重要攻关项目，也有许多公司投入疾病诊断的人工智能系统开发。
美国硅谷的Cognoa公司在 2017年公布了一套应用于儿童孤独症（自闭症）早期筛查的手机APP，基于在线问卷和视频分析完成孤独症的筛查。用户通过软件回答 15~20个与孩子行为有关的问题后系统会自动生成筛查报告，个别无法准确判断结果的可由父母上传的一两段孩子日常生活视频，经过专业儿科医生进行判断和预诊，这对孤独症的检测是一次革命性的改变。近年来，孤独症发病率逐渐升高，在我国的发病率约 1%，患病人数超过 200万。由于患病儿童通常在 3岁前无明显特征，很多父母在未发现孩子有明显异常的情况下，不会“杞人忧天”地带孩子去做孤独症筛查，导致诊疗的滞后性。Cognoa的出现极大地方便了父母，也提高了孤独症的早诊率。
贺林院士提出“药物也有百家姓”，这是因为不同个体对药物的反应不同，在相同药物剂量下，有些个体可以得到有效治疗，有些个体治疗无效，甚至有些个体会出现不同程度的药物不良反应。药物基因组学研究即通过寻找与药物反应个体差异相关的基因变异，来帮助医生确定药物处方和剂量，实现精准治疗。影响个体化用药的主要变异集中发生在药物代谢酶编码基因、药物转运蛋白编码基因和药物作用靶点编码基因上，特别是，代谢酶P450的基因约占其中的34%，其基因变异在药物代谢调控中发挥着尤为重要的作用。为了全面、系统地了解中国人群携带的药物相关基因的多态性图谱，秦胜营团队于 2000 年起在我国东、西、南、北四个区域选取人群样本，对重要药物相关基因进行了系统性遗传变异研究，建立了相关的基因变异数据库，发现了我国不同地域人群基因变异频率的差异，并揭示了多个中国人群特有的基因变异位点，为我国个体化用药的发展奠定了坚实的基础 ［59-61］ 。
华法林是一种应用广泛的抗凝药物，主要用于血栓性疾病的防治。华法林的有效治疗窗十分狭窄，一旦血药浓度高于治疗窗上限则可能引起出血，威胁患者生命，因此在用药时需要对该药物代谢过程及血药浓度进行密切监测。药物基因组学研究发现，代谢酶CYP2C9 及华法林的作用靶点维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1（VKORC1）的基因多态性与华法林的血药浓度显著相关，可以基于个体携带的等位基因型（ CYP2C9 *2 、 CYP2C9 * 3 等位型， VKORC1 1639A>G）及性别、体重、吸烟等个人表型对患者用药后的血药浓度进行估算。美国FDA等多家机构发布了针对高加索人群的华法林用药指导公式，我国中南大学湘雅医院等研究团队也提出了增加 ORM1 rs17650分型的中国人群特异性华法林指导公式，以更好地适应我国人群的药物代谢特异性。具体内容详见第六章。
卡马西平是一种常见的精神性药物，是治疗口腔颌面部三叉神经痛、舌咽神经痛和癫痫发作的首选药物。药物基因组学研究发现，中国人群高频携带的 HLA-B*1502 等位基因与卡马西平药物导致的严重皮肤不良反应显著关联，该等位型携带者服用卡马西平后有很高风险出现重症多形性红斑（Stevens-Johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN），严重时导致不可逆的皮肤溃烂。因为 HLA-B*1502 等位基因在亚裔人群中携带频率较高，因此治疗指南建议在该等位型高流行率人群中用药时开展基因分型检测，如结果阳性（携带该等位基因）则尽可能避免使用卡马西平。 HLA-B*1502 同样也与其他一些药物，包括苯妥英钠、奥卡西平和拉莫三嗪等治疗后发生严重皮肤不良反应的风险相关。这是抗癫痫药物治疗中最典型的药物基因组学应用。
目前，药物基因组学指导的个体化用药相关基因检测已经应用于心血管疾病、糖尿病、肿瘤、精神神经疾病等的药物治疗中。开发基于基因型的个体化用药指导检测可以显著提高药物疗效，降低用药风险。美国FDA至今已批准了约200 多种药物在药品说明书上标注药物基因组学信息；我国建立了“国家药品不良反应监测系统”，实时收集医院报送的严重药物不良反应病例报告，还会根据我国人群基因多态的种类和分布频率，发布针对我国人群的用药指导和药物预警。