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对一个正常的细胞而言，它的增殖和死亡通常受到严格的控制，这是因为有专门的蛋白质介入。但是，在癌细胞中，蛋白质编码基因发生突变，无法继续正确地履行自己的职能。于是，细胞开始以不正常的速度增殖，并且（或者）躲过凋亡（apoptosis）
。
科洛塔用汽车油门和刹车来比喻这种情况。油门和刹车都正常时，汽车速度可控且能应对各种状况。如果油门踏板卡住或者刹车失灵，事情就变得比较麻烦了。如果这两个故障同时出现，那真是灾难。然而，这正是癌细胞内逐渐出现的情况。“油门”失灵导致的DNA变化激活了致癌基因编码的蛋白质，“刹车”失灵引发的DNA变化则使抑癌基因编码的蛋白质失活。DNA变化类型多样，包括DNA片段的易位或缺失、基因拷贝数或突变的增加等。
基因突变的原因有很多。年纪越大，干细胞内这种变异就越多，这就是为什么患癌风险会随着年龄的增长而增加。除了这些自然发生的遗传事故外，生活方式也会增加暴露于诱变剂的机会，比如烟草、乙醇、阳光中的紫外线都可能诱发突变。
回到汽车的比喻。就像修理工能把车修好一样，细胞也拥有一些DNA损伤修复的机制。按照逻辑，促进癌症生成的变异也是导致修复基因失活的变异。癌细胞则会使用一些特殊的工具，属于“无证上岗”。当油门和刹车被卡住且没有修理工时，最后的希望便是警察能够拦截这台失控的车辆。对癌症而言，这种终极防护手段同样存在，那就是免疫系统。然而，后边我们会说到，这道屏障同样能被绕过。
但是，DNA损伤并非只发生在干细胞内。它们无处不在，不过大部分并不严重。因此，癌症的形成中很重要的一点是，运气不太好。要启动这一对身体有害的过程，与增殖（油门）、细胞死亡（刹车）或修复（修理工）有关的基因必须遭到破坏。那么，与这些功能直接相关的DNA在人体内占比如何？据估计，这些基因约有350个，仅占人类基因组的1%—2%。此外，如上文所述，大部分真正危险的突变只发生在干细胞DNA而不是分化细胞的DNA中。但是，如果我们暴露于诱变剂，那么干细胞内这1%—2%DNA受损的可能性将有所提高。而且在这350个基因中，导致每种肿瘤出现的基因突变组合是不一样的。简而言之，灾难般的癌症是一系列因素导致的结果，就像汽车相撞可能是因为刹车或油门出现问题，也可能是由于同时发生了其他多个故障。
此外，许多实验室正在进行的研究表明，事情还要复杂。在人类基因组中占据了绝大部分的非蛋白质编码区却在细胞功能运转中发挥着重要作用，且在癌症发生时能获得特定修饰。此外，一些表观遗传学机制能在蛋白质编码基因的DNA序列不改变的情况下，颠覆蛋白质的表达方式。可以说，这些表观遗传学进程就像开关，能引起基因表达的变化但不会改变基因本身。因此，我们可能无法在DNA中发现细胞功能运转的变化。不仅如此，表观遗传学进程甚至可能比遗传学过程更重要，比如某些癌症只发生了表观突变，没有发生基因突变。在大多数情况下，这些表观遗传修饰加剧了基因的异质性，使肿瘤内的癌细胞呈现出非凡的多样性。
最后，研究人员遇到的难题是，同样的基因在人体的不同组织内可能起到保护作用，也可能正好相反——变成癌症的帮凶！