脑转移瘤的治疗通常是在全身治疗的基础上进行针对脑转移瘤的治疗,包括外科手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)和内科治疗在内的多学科综合治疗,其中SRT包括单次立体定向放射外科放疗(stereotactic radiosurgery, SRS)及立体定向分割放疗(stereotactic fractionated radiotherapy, SFRT)。原则是治疗转移病灶、改善患者症状及生活质量,最大限度地延长患者的生存时间。
脑膜转移的治疗除全身治疗及局部放射治疗外,还将鞘内化疗作为主要治疗手段。
(1)脑实质转移
1)针对脑转移瘤的首程治疗
①对于转移瘤数量<3个,肿瘤直径>3cm,有明显囊变、坏死或者造成水肿及占位效应明显的肿瘤,应该首选手术。
②手术适合全身症状控制良好、KPS评分在60以上的患者。
③对于放疗效果较差的转移瘤(例如黑色素瘤、肾癌、结肠癌),只要全身症状能够控制,都应该首先考虑手术。
④对于肿瘤直径<3cm的孤立转移,SRS为首选治疗方式。
⑤对于肿瘤直径≥3cm、照射体积在12cm 3 以上的转移瘤,SFRT为首选治疗方式。
⑥对于肿瘤部位(例如脑干、基底节、皮层功能区)难以切除或者患者一般情况差而不能耐受手术者,应考虑SRS及SFRT。
⑦当手术、SRS及SFRT均可行时,应该综合评估肿瘤大小、位置、患者的一般状况及个人意愿、医治难度后进行治疗。
⑧在SRS及手术能够完全切除转移瘤的情况下,一般不推荐辅助性WBRT(其对延长生存期没有明显作用,且有较大的放射性损伤风险),但需要每3~4个月进行1次MRI复查。
⑨在脑转移瘤手术切除后,若没有采用WBRT,则需要采用SRS或者SFRT来减少局部肿瘤的复发。
⑩对于多发脑转移患者,是否单独或联合使用SRS、SFRT、WBRT,更多地取决于临床判断、患者意愿等,脑转移的绝对数量不是决定性因素。
⑪WBRT可用于早期即有多发转移的患者,但是需要密切关注患者认知功能的改变;对于预期生存时间短的晚期患者(低KPS评分和/或全身疾病进展),WBRT配合支持治疗是较好的选择。
2)针对复发转移瘤的治疗
①对于具有良好预后因素(年龄小、体能状态良好、全身疾病控制良好)和肿瘤位置可及的特定患者,或需要对肿瘤复发和放射性坏死(尤其是SRS后)进行鉴别诊断时,可以选择手术。
②采用WBRT后肿瘤复发,可以采用SRS,从而控制局部肿瘤进展并延长患者生存期。
③采用SRS后脑转移瘤复发,可继续采用SRS或者WBRT。
3)脑转移瘤内科治疗
脑转移瘤的内科治疗,首先是针对原发疾病的治疗。
①对于化疗敏感的脑转移瘤(如小细胞肺癌或乳腺癌),尤其是在肿瘤体积小且无症状时,可将化疗作为首程治疗。
②目前没有专门针对脑转移瘤的靶向药物,因此靶向药物一般作为全身治疗手段。
·具有EGFR突变或ALK重排的NSCLC(non-small-cell lung cancer,非小细胞肺癌NSCLC)脑转移患者,可以采用TKI类靶向药(如针对EGFR的吉非替尼、奥西替尼等)以及ALK抑制剂(如克唑替尼、色瑞替尼等)。
·对HER2阳性乳腺癌的脑转移患者,可采用针对HER2的靶向药(如曲妥珠单抗等)。
·对黑色素瘤脑转移患者,可采用BRAF抑制剂(如维莫非尼、曲美替尼等)。
·对肾细胞癌脑转移患者,可采用多靶点TKI药物(如舒尼替尼)。
③虽然SRS或者手术是首程治疗的主要手段,但是对于无症状、小体积的脑转移瘤患者而言,也可先采用靶向药物治疗。
④应尽可能鼓励脑转移瘤患者参与临床试验。
(2)柔脑膜癌病
1)全身系统治疗
柔脑膜癌病的全身治疗多根据原发癌症的分子生物学特点进行。
①原发癌症为非小细胞肺癌:培美曲塞联合铂类或者替莫唑胺联合其他化疗药物,对脑转移患者的颅内病灶有明显的控制作用。此外,靶向治疗和免疫治疗也越来越多地应用于脑转移瘤全身治疗,如EGFR突变位点阳性可采用奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、吉非替尼等,ALK重组阳性可采用克唑替尼阿来替尼等。
②原发癌症为小细胞肺癌:含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是对原发癌为小细胞肺癌患者的标准一线全身化疗方案,对颅内转移病灶也有一定的疗效。
③原发癌为乳腺癌:常用化疗药物包括卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨。HER2阳性肿瘤患者可采用曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗。
④原发癌为黑色素瘤:可使用PD-1抑制剂、替莫唑胺、达卡巴嗪等进行全身治疗。伊匹木单抗也证实对黑色素瘤脑转移瘤有效。对存在BRAF突变者,可使用BRAF抑制剂,如维莫非尼、达拉菲尼等。
2)鞘内化疗(见表1-2-1)
表1-2-1 鞘内治疗常用治疗药物
注:多数鞘内化疗进行至影像学证实脑转移瘤有进展为止,或者进行一年。
对柔脑膜癌病采用鞘内化疗,不但克服了化疗药物难以通过血脑屏障的难题,还在很大程度上减少了化疗药物的全身毒性。鞘内化疗主要推荐用于Ⅰ型及ⅡA型脑膜转移瘤患者,在除ⅡA以外的其他Ⅱ型脑膜转移瘤治疗中作为可选治疗方案。鞘内化疗可以通过反复的腰椎穿刺进行,但是存在因反复穿刺引起出血或者感染的风险。因此,若条件允许,应尽可能通过Ommaya囊来进行鞘内化疗给药。
3)放疗
局灶放疗可用于结节性柔脑膜癌病,特别是影像显示明确的部位。在特殊情况下,即使没有相应的MRI证据,也可以根据局部颅神经受累症状采用局部放疗。WBRT可用于治疗广泛的结节性、有症状的线性或结节+线状柔脑膜癌病,从而改善患者症状,但是目前还无相关证据证实WBRT能够延长柔脑膜癌病患者生存期。全脑+脊髓放疗由于存在骨髓毒性、肠炎和黏膜炎的风险,很少用于实体肿瘤所致柔脑膜癌病的成年患者。在放疗的同时应避免进行全身或鞘内化疗,否则易造成严重的骨髓抑制。
脑转移瘤是一种需要多学科综合治疗的疾病,MDT应贯穿脑转移瘤规范化诊疗的全过程。MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势,以患者为中心,提供一站式医疗服务,实现最佳序贯治疗。核心临床学科包括神经外科、伽马刀治疗科、放射科、病理科、肿瘤内科、放疗科、原发肿瘤专科。
(1)脑实质转移瘤(见图1-2-1)
图1-2-1 脑实质转移瘤治疗路线图
(2)柔脑膜癌病(见图1-2-2)
图1-2-2 柔脑膜癌病治疗路线图
注:加黑字体部分为推荐治疗,常规字体部分为可选择治疗。