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《难经》全书共八十一难，是中医学继《黄帝内经》之后的重要医学典籍，采用问答方式，探讨和论述了中医的一些理论问题，内容包括脉诊、经络、脏腑、阴阳、病因、病机、营卫、腧穴、针刺、病证等方面。本教材关于中医神志病理论的相关内容主要集中在二十难、三十四难、四十六难和五十九难。
二十难从脉学的角度分析了癫狂病的病因病机，三十四难提出了五脏藏七神，实际上和《素问·宣明五气》“五脏所藏：心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”是一个意思，提出了神志活动的来源，说明人的精神意识思维活动为五脏所主，五脏是神志活动的基础，因此中医在治疗神志病症时仍不能离开五脏。四十六难主要分析了老年人失眠而年轻人容易睡眠的原因，继承了《黄帝内经》关于睡眠的营卫气血理论，对治疗失眠有重要的指导意义。五十九难主要介绍了狂病、癫病的临床表现及鉴别，对诊断狂病和癫病有重要的指导意义。需要注意的是，此处之“癫”应为痫病，非中医“癫病”之癫，这在后世医家专著中有详细的区分。
《难经》虽未明确指出神志病的病因，但其指出了疾病产生的原因有正经自病和五邪所伤两大方面，其中情志因素对疾病有重要影响，为正经自病，如“忧愁思虑则伤心……恚怒气逆，上而不下则伤肝”，这与《黄帝内经》的情志致病学说一样，但不如《黄帝内经》的内容丰富完善。五邪所伤，实际为外因致病，神志病虽然以内因为主，但不能忽略外因的重要性，这对当今认识神志病有重要意义。
《难经》虽未明确论述神志病的治疗，但其五行分五邪、以五行规律为指导的整体防治观对中医神志病的治疗有重要指导意义。如《难经》以五行相生相克的规律来阐述致病的虚、实、贼、微、正五邪：“病有虚邪，有实邪，有贼邪，有微邪，有正邪，何以别之？然，从后来者为虚邪，从前来者为实邪，从所不胜来者为贼邪，从所胜来者为微邪，自病者为正邪。”此外，《难经》以五行的相生相克规律来论述疾病的传变，提出了疾病按五行相生关系和相克关系的传变途径。五脏所藏之魂、神、意、魄、志并非各自独立，而是通过五脏进行统一联系的。结合中医五行之象的五神藏理论，是中医诊治神志病的重要依据。
【原文】
曰：经言脉有伏匿 ［1］ ，伏匿于何脏而言伏匿耶？然：谓阴阳更相乘，更相伏也 ［2］ 。脉居阴部，而反阳脉见者，为阳乘阴也，脉虽 ［3］ 时沉涩而短，此谓阳中伏阴也。脉居阳部，而反阴脉见者，为阴乘阳也。脉虽 ［4］ 时浮滑而长，此谓阴中伏阳也。重阳 ［5］ 者狂，重阴 ［6］ 者癫；脱阳 ［7］ 者见鬼，脱阴 ［7］ 者目盲。
——《难经·二十难》
【注释】
［1］伏匿：指脉出现隐伏藏匿之象。叶霖注：“伏匿者谓不见于本位，反藏于他部而见脉也。”
［2］阴阳更相乘、更相伏：指阳脉乘袭于阴部，阴脉乘袭于阳部，阴阳互相承袭；阴脉中隐伏着阳脉，阳脉中隐伏着阴脉，阴阳互相隐伏。
［3］脉虽：《千金翼方》作“虽阳脉”，可从。
［4］脉虽：《千金翼方》作“虽阴脉”，可从。
［5］重阳：指寸部见阳脉，或寸、尺部均见阳脉。
［6］重阴：指尺部见阴脉。或寸、尺部均见阴脉。
［7］脱阳、脱阴：阳气竭绝而寸脉脱绝，沉微欲绝，是谓脱阳；阴精衰绝，尺脉浮散无根，是谓脱阴。加藤宗博注：“脱阳者，阳部脉脱；脱阴者，阴部脉脱。”
【按语】
本篇运用阴阳理论阐述了阴阳相乘、相伏之脉，以及重阳、重阴、脱阳、脱阴等多种脉象变化及其所主病证。本篇先从阴阳相乘、相伏之脉论述阴阳之间相互影响，继而论述重阳、重阴脉，说明阳盛、阴盛之极的脉，最后论述脱阳、脱阴脉，说明阳衰之极、阴衰之极的脉，详述了阴阳盛衰时的各种脉象特点，对临床具有指导意义。
【原文】
曰：五脏各有声、色、臭、味、液 ［1］ ，皆 ［2］ 可晓知以不？然：《十变》 ［3］ 言肝色青，其臭臊，其味酸，其声呼，其液泣 ［4］ 。心色赤，其臭焦，其味苦，其声言 ［5］ ，其液汗。脾色黄，其臭香，其味甘，其声歌，其液涎。肺色白，其臭腥，其味辛，其声哭，其液涕。肾色黑，其臭腐，其味咸，其声呻，其液唾。是五脏声、色、臭、味、液也。
五脏有七神，各何所藏耶？
然：脏者，人之神气所舍藏也。故肝藏魂，肺藏魄，心藏神，脾藏意与智，肾藏精与志也。
——《难经·三十四难》
【注释】
［1］液：原文缺失，《本义》滑注云：“声、色、臭、味下欠液字。”根据下文五脏均有声、色、臭、味、液五者，又四十难：“肝主色，心主臭，脾主味，肺主声，肾主液”，五者中亦有“液”，故补上“液”字。
［2］皆：《本义》《集览》本此上均有“皆”字，故补上“皆”字。
［3］《十变》：滕万卿曰：“十变，古书篇目。”
［4］其液泣：《素问·宣明五气》：“肝为泣。”《针灸甲乙经》第一卷：“在液为泣。”《广雅·>释义》：“泣，泪也。”
［5］其声言：《针灸甲乙经》第一卷：“心在声为笑。”《难经·四十九难》：“人心为言。”《千金方》卷二十九第四亦作“言”。
【按语】
本篇论述人体五脏与五声、五色、五臭、五味、五液的特殊关系，同时指出人有七神，分别藏于五脏之中，说明了五脏与人体精神意识思维活动的关系，这与《黄帝内经》五脏藏五神的意思相同，是中医精神病的基础。本篇实际是在五行模式下把人体看成一个统一的整体，属于中医藏象体系的基本内容。因此，治疗中医神志病必须以五脏为中心，切忌只注重精神症状而忽略人的整体功能体系。
【原文】
曰：老人卧而不寐 ［1］ ，少壮寐而不寤 ［1］ 者，何也？
然：经言少壮者，血气盛，肌肉滑，气道通，荣卫之行不失于常，故昼日精 ［2］ ，夜不寤也。老人血气衰，肌 ［3］ 肉不滑，荣卫之道涩，故昼日不能精，夜不得寐也。故知老人不得寐也。
——《难经·四十六难》
【注释】
［1］寐：寐，寝也，入睡之意。“寤”，觉醒。《诗经·关雎》：“寤寐求之”，毛传：“寤，觉也；寐，寝也。”
［2］精：精神爽朗。《文选·文赋》：“精惊八极”，李善注：“精，神爽也。”
［3］肌：原作“气”，据《句解》《本义》《集览》等诸本改，与上文“肌肉滑”相应。
【按语】
本篇主要论述老年人白天精神不振、夜间睡眠不佳，与年轻人白天精力旺盛、夜间睡眠良好的现象进行对比分析，指出其原因主要与营卫血气之盛衰及运行通畅与否有关，对当今治疗老年人和年轻人失眠具有重要的指导意义。
【原文】
曰：有正经 ［1］ 自病，有五邪所伤，何以别之？
然：经言 ［2］ 忧愁思虑则伤心；形寒饮冷则伤肺；恚怒 ［3］ 气逆，上而不下则伤肝；饮食劳倦则伤脾；久坐湿地，强力入水 ［4］ 则伤肾。是正经之自病也。
曰：何谓五邪？
然：有中 ［5］ 风，有伤暑，有饮食劳倦，有伤寒，有中湿。此之谓五邪。
曰：假令心病，何以知中风得之？
然：其色当赤。何以言之？肝主色，自入为青，入心为赤，入脾为黄，入肺为白，入肾为黑。肝邪入心 ［6］ ，故知当赤色也。其病身热，胁下满痛，其脉浮大而絃 ［7］ 。
——《难经·四十九难》
【注释】
［1］正经：即十二经脉，与奇经八脉相对而言，故曰正经。
［2］经言：《本义》《集览》等诸本无二字。
［3］恚怒：同意复词，恚即怒的意思。
［4］强力入水：“强力”强用其力，如举负过重，强力入房等；“入水”，复入于水。
［5］中：音“zhòng，众”，《淮南子·原道》：“中，伤也。”《素问·调经论》：“无中其经，无伤其络。”“中”与“伤”互文。
［6］肝邪入心：原为“肝为心邪”，文意难解，根据后文“脾邪入心”“肺邪入心”“肾邪入心”为是。《针灸大成》卷一引《难经》亦作“肝邪入心”，故改之。
［7］絃：《句解》《本义》《集览》本作“弦”，按“絃”“弦”古通。
【按语】
本篇从发病原因论述“正经自病”与“五邪所伤”两类疾病的区别，同时举例心病发病的表现，从五色、五臭、五味、五声、五液的变化，结合脉象和其他症状表现，讨论五邪入脏的一般规律。
【原文】
曰：狂癫之病，何以别之？
然：狂疾之始发，少卧而不饥，自高贤 ［1］ 也，自辨智 ［2］ 也，自贵倨 ［3］ 也，妄笑好歌乐，妄行不休是也。癫疾始发，意不乐，僵仆 ［4］ 直视。其脉三部阴阳俱盛 ［5］ 是也。
——《难经·五十九难》
【注释】
［1］自高贤：自以为高贵贤达。
［2］自辨智：自以为善辩和聪明。辨，通“辩”。
［3］贵倨：高贵傲慢的样子。《史记》云：“郅都迁为中尉。丞相条候至贵倨也，而都揖丞相。”
［4］僵仆：身体僵直，仆倒在地。
［5］三部阴阳俱盛：三部，指寸、关、尺。阴阳，指浮取、沉取。俱盛，指左右两手之脉均盛。
【按语】
本段经文通过两类疾病的症状表现及脉象特点，论述了狂病与癫病的鉴别。癫与狂均是情志失调导致的以精神障碍为主的一类病证，两者性质不同，癫病为阴主静，狂病为阳主动。本难所论“其脉三部阴阳俱盛”与《难经·二十难》的“重阳者狂”“重阴者癫”义同。本难内容与《黄帝内经》的《灵枢·癫狂》等篇精神相一致，为后世医家论治癫狂奠定了理论基础。