第十二节
自身免疫性疾病孕妇的孕期用药

自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases，AID）是指机体产生高滴度自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并AID有：抗磷脂综合征（Antiphospholipid Syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、未分化结缔组织病（Undifferentiated Connective Tissue Disease，UCTD）、干燥综合征（Sjogren Syndrome，SS）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）等。

妊娠合并AID患者由于免疫复合物广泛沉积于血管内皮，导致内皮损伤，血小板活化聚集及白细胞、红细胞黏附于受损的血管内皮，可诱发动、静脉血栓形成，从而增加流产、早产、胎儿生长受限、羊水过少、死胎、子痫前症/子痫、溶血—肝酶升高—血小板减少综合征等不良妊娠结局的发病风险，严重者可危及母胎生命。

AID患者孕期需要妇产科、生殖科、风湿免疫科医师多学科共同管理，AID患者孕期对于低剂量阿司匹林、低分子肝素的使用参见相应章节，本章节重点讨论免疫抑制剂的使用。

一、妊娠期免疫抑制剂的选用

（一）妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂：包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）、柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）、环孢素（Cyclosporin A，CsA）等。

（二）环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）：CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流产性，只有在妊娠中、晚期病情严重，而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中，为挽救患者的生命时才考虑使用。但临床医师仍需谨慎使用CYC，同时考虑终止妊娠。

（三）生物制剂：目前有限的观察性研究结果表明，肿瘤坏死因子抑制剂（Anti-tumor Necrosis Factor inhibitors）虽可通过母-胎屏障，但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。其中英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）可在胎儿体内聚集，而赛妥珠单抗（Certolizumab）、依那西普（Etanercept）穿透胎盘能力较弱。因体内留存的药物作用，为避免使用疫苗继发感染，国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗。此外，根据临床试验、志愿者报告及上市后监测的数据，CD20单抗（利妥昔单抗，Rituximab）虽不增加畸形率，但会增加流产率，也可能与较为严重的风湿免疫病有关；贝利单抗（Belimumab）伴随药物联用因素，可能增加流产率及畸形率；托珠单抗（Tocilizumab）与氨甲蝶呤（Methotrexate，MTX）联用，可增加流产率，畸形率未见增加；阿巴西普（Abatacept）与MTX联用，可增加流产率及畸形率。乌司奴单抗（Ustekinumab）、阿那白滞素（Anakinra）不增加流产率及畸形率，但样本量小，且缺乏对照研究资料。

（四）妊娠期避免使用的药物：妊娠期应避免使用MTX、来氟米特（Leflunomide，LEF）、霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）、沙利度胺、雷公藤等。如有计划妊娠，建议MTX至少停药3个月，MMF至少停药6周，沙利度胺至少停药4周，CYC、雷公藤至少停药半年以上，LEF可能至少停药2年或借助螯合剂（消胆胺或考来烯胺，Cholestyramine）降低血药浓度至＜0.02mg/L，再考虑受孕。

二、妊娠期免疫抑制剂选用注意事项

（一）在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前，需确认患者是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。

（二）妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动。对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者，建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治，以选择最佳受孕时机，选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。

（三）妊娠合并AID患者免疫抑制剂的使用见表1-18。

注：LA：狼疮抗凝物；aCL：抗心磷脂抗体；抗β2-GP1：抗β2-糖蛋白1抗体；CTD：结缔组织病。

三、妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂及其用法

（一）小剂量不含氟的糖皮质激素，常用泼尼松10mg/d，或等效的泼尼松龙、甲基泼尼松龙等。

（二）静脉滴注甲基泼尼松龙，用法：0.5~1mg/（kg·d）。

（三）羟氯喹（HCQ），用法：0.2~0.4g/d，分2次服用。

（四）柳氮磺吡啶（SSZ），用法：＜2g/d，分1~2次给药。

（五）硫唑嘌呤（AZA），用法：1.5~2mg/（kg·d），分2次服用。

（六）他克莫司（FK506），用法：2~3mg/d，每12小时服用1次。

（七）环孢素（CsA），用法：3~5mg/（kg·d），分2次服用。

（八）免疫球蛋白（IVIG），用法：400mg/（kg·d），连续输注3~5d。

四、免疫抑制剂不良反应的监测

（一）服用各类免疫抑制剂时，需注意休息，重视个人卫生，注意洗手、食品和用水安全以及灭毒疫苗接种等，预防感染。

（二）长期服用糖皮质激素，建议补充维生素D、钙片，根据情况加用保护胃黏膜的药物，同时应注意监测血压、血糖、体质量变化。

（三）长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化，可在服药前行基线眼科评估，排除眼底病变，在服药5年后每年行眼科评估。肥胖等高危患者应每年检查眼底。同时，注意监测患者肝肾功能等指标。

（四）长期服用SSZ，建议补充叶酸，同时定期监测患者血常规、肝肾功能等指标。

（五）长期服用AZA，可在服用前进行硫唑嘌呤代谢基因［硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）］检测，根据患者TPMT活性进一步调整硫唑嘌呤剂量，避免过度骨髓抑制。同时，需注意开始服药的4~8周每周监测患者血常规、肝功能等指标。

（六）长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂，需注意监测血压、血糖、体质量变化，定期监测患者肝肾功能、电解质、钙磷镁代谢等指标，必要时检测血药浓度。

（七）如患者有病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎、丙型肝炎病史或病毒携带者，长期应用免疫抑制剂，应密切监测病毒复制情况和肝功能变化，必要时进行抗病毒治疗，同时与消化科、感染科医师共同讨论制定抗病毒方案。

（八）对于合并结核病或有结核病史者，应谨慎使用免疫抑制剂，如必须使用则需加强监测。