第十一节
孕前与产前低分子肝素运用

低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂，具有半衰期较长、生物利用度高、使用方便、无须频繁监测凝血指标、较少引起肝素诱导的血小板减少症等优点。低分子肝素不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，美国食品与药品管理局（FDA）将其定为妊娠期B类药物。

在产科，低分子肝素主要用于静脉血栓栓塞症（Venous Throm-boembolism，VTE）的预防和治疗，还用于预防和治疗各种原因引起的血栓前状态（Pre-Thrombolic State，PTS）。LMWH在有效抗凝的同时，降低了出血风险，还具有免疫调节及其他非抗凝益处、抗炎作用等。常见LMWH的来源、生产工艺及化学结构特征见表1-14。

一、低分子肝素的用途与用法

（一）低分子肝素可用于妊娠期及产褥期VTE预防。表1-15为妊娠期及产褥期VTE风险因素及其相应的预防措施。妊娠期及产褥期VTE的治疗，需要多学科会诊制定治疗策略。

（二）低分子肝素可用于防治自然流产，改善妊娠结局，适应范围主要是抗磷脂综合征（APS）、易栓症（PTS）、自身免疫性疾病（AID）等。LMWH防治自然流产的适用范围和使用推荐见表1-16。

注：LMWH：低分子肝素；APL：抗磷脂抗体；LDA：低剂量阿司匹林；APS：抗磷脂综合征；RSA：复发性流产；FGR：胎儿生长受限；VTE：静脉血栓栓塞症；PTS：易栓症（血栓前状态）；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；AID：自身免疫性疾病；UCTD：未分化结缔组织病；URSA：不明原因反复自然流产；RBP：反复生化妊娠。

二、低分子肝素的使用剂量

超剂量使用低分子肝素会增加出血的风险，LMWH常用剂量包括：

（一）预防剂量：预防性剂量抗凝指的是小剂量肝素，其目的是在减少出血并发症的前提下，降低血栓形成的风险。

（二）中等剂量：中等剂量抗凝指的是随着孕周和体重的增加，需要适当增大预防性剂量。

（三）治疗剂量：治疗剂量抗凝指的是治疗血栓性疾病的剂量，也可以指高血栓形成风险患者血栓的预防剂量。

低分子肝素常用的有：低分子肝素钙（那屈肝素钙），1mL等同于9 500Axa IU（欧洲药典单位，相当于WHO单位1 025IU抗Xa因子）；低分子肝素钠（依诺肝素钠、达肝素钠），1mL等同于10 000Axa IU。某一特定LMWH不能用其他LMWH互换，常用几种低分子肝素用量见表1-17。

三、低分子肝素的注射方法与注意事项

产科使用低分子肝素主要是腹部皮下组织注射给药，不可以肌肉注射给药。另需注意：

（一）皮下组织注射时，病人取平卧或半坐卧位，注射点在脐窝外至少1~2cm，以避开脐静脉，应距离脐左/右10cm内，脐上/下5cm内。注射部位应交替轮换，如一侧部位要进行两针以上注射时，间隔至少2cm。

（二）注射部位需没有疤痕、硬结、包块、青紫。

（三）注射者用大拇指和食指将注射部位皮肤捏起，注射时针头垂直刺入皮肤，注射全程均需捏起皮肤。

（四）注射局部出现轻微瘀斑无须处理，下次注射时避免瘀斑部位，如出现注射点渗血、牙龈出血、鼻出血等情况及时就医。

四、低分子肝素的安全性和监测

临床上LMWH应严格规范使用，避免超适应范围、超大剂量使用。目前一致观点认为妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母胎是安全的，母体的不良反应少见，常见的不良反应包括：出血，过敏，转氨酶升高，注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等，但多数症状较轻，不影响治疗，罕见有超敏反应和HIT的报道。对于有少量阴道出血的孕妇，应用LMWH并不增加阴道出血量。LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

对妊娠期使用LMWH的监测主要集中在LMWH可能引起的出血事件、凝血功能以及肝肾功能是否受损等方面，尤其对于体质量过高或过低、肾功能不全、有出血倾向的患者，应用常规剂量LMWH有可能因剂量不足影响疗效，或剂量相对过大增加出血风险。因此，对于这些特殊人群使用LMWH，需要加强安全性监测，如：需严密观察用药过程中患者是否有鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜出血等情况；定期检查凝血功能，至少每2~4周1次，凝血功能检测指标包括活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）、血小板计数、血小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图等；定期检查肝、肾功能，至少每1~2个月1次。对于肥胖或体质量低于正常的患者，建议监测抗凝血因子Xa活性，依据抗凝血因子Xa活性调整LMWH剂量，避免剂量不足或过量。对于严重肾功能不全的患者，药代动力学研究证实，LMWH抗凝血因子Xa的作用与肌酐清除率显著相关。多次给药后，抗凝血因子Xa活性的积聚值得关注。在治疗剂量下，当肌酐清除率＜30mL/min，LMWH清除将受到影响，容易造成LMWH累积效应，增加出血风险。因此当肌酐清除率＜30mL/min，建议选择相对分子质量较大的LMWH，同时定期监测抗凝血因子Xa活性。因为相对分子质量较大的LMWH可部分通过机体网状内皮系统清除，减轻肾脏负担。LMWH对血小板聚集影响小，罕见引起肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT），HIT一般出现在给药后5~21天，如检测到血小板数量较给药前下降＞1/3，要警惕HIT的可能。