第十节
复发性流产

流产是妊娠最常见的并发症，每100次妊娠中就有15~20次发生自然流产，约5次发生复发性流产。此前的治疗观念认为，对于流产，应当不去干预或者减少干预。这一观点在最近发生了翻天覆地的变化。2021年，《柳叶刀》新发表的关于复发性流产评论文章认为，对流产不进行干预是错误的。随着流产次数增加、年龄增大，再次流产的风险是增加的。因此，流产后查因、干预是有必要的。大多数专家认为，对于连续发生2次流产的患者，应重视并予以评估。因此本文结合目前国内外指南、专家共识及新观点，从复发性流产的定义、病因分析及筛查要点、基层病史问诊技巧等进行梳理并归纳。

一、复发性流产的定义及病因分析

我国《复发性流产诊治的专家共识》定义复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）为发生3次或3次以上妊娠未满28周的胎儿丢失，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予以评估，因其再次出现流产的风险与3次者接近。这严重影响育龄期女性的身心健康，是临床亟待攻关的疑难问题之一。RSA病因复杂多样，既可能是单一因素，也可能是混杂的多因素，包括已知的遗传因素、生殖道解剖结构因素、内分泌因素、感染因素、血栓性疾病因素、免疫因素、男性因素等，其他还有环境因素、精神因素、药物因素、营养因素及不明因素。

（一）遗传因素

1.胚胎染色体异常是复发性流产的最常见原因，在早期流产中占50%~60%。

检查要点：发生不可避免的流产时，早孕清宫时取胚胎绒毛送检染色体，采用无菌收集新鲜胚胎或绒毛组织。中孕期流产剪取一小块胎儿含表皮下层的全程皮肤样本，胎盘标本应从脐带处楔形剪下并应包括胎膜。使用实验室提供的无菌容器，包含无菌生理盐水或运送培养基，不能加福尔马林。

2.夫妻染色体异常。研究发现，父母双方染色体异常在普通人群中出现概率约0.2%，3%~8%的RSA夫妇中至少有一方存在染色体异常，母源因素与父源因素的比例范围为2:1~3:1，其中92.9%为结构异常，少部分为数目异常。夫妻染色体异常导致胎停育的最常见的原因为染色体平衡易位。

检查要点：可抽取夫妻静脉血进行染色体核型检测，不受饮食和月经周期影响。如果检查条件和经济条件允许，建议夫妻双方选择能检测出平衡易位异常的实验技术，如光谱核型技术、二代或三代测序技术等。胚胎染色体异常依然是导致RSA的最常见原因，故对胚胎染色体进行核型或者基因分析，不仅有助于揭示此次流产的原因，对制定再次妊娠的治疗策略也有重要意义。中国共识与欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）均推荐对夫妻双方进行染色体核型分析。

（二）免疫因素

1.自身免疫因素：对于RSA患者，目前所有指南均推荐常规进行标准抗磷脂抗体（aPLs）的筛查。建议可完善抗核抗体谱（ANA）检测。关于抗甲状腺自身抗体，我国专家共识推荐TPO-Ab和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。

2.同种免疫因素：许多证据表明，不明原因RSA（Unexplained RSA，URSA）的发病与母胎免疫耐受失衡有关，因此，URSA也可以被称为同种免疫型RSA。关于同种免疫型RSA的诊断，目前仍采用排除法，即采取全面、系统的病因筛查方法排除已知的所有病因。此外，还需符合下列条件之一：连续流产3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丢失、流产物染色体正常、与同一配偶发生流产、无活产、早产、12周以上（含12周）的妊娠丢失。

3.检查要点

考虑到实验误差，建议筛查至少3次，每次间隔4~6周，但aPLs至少间隔12周，2次阳性才能诊断抗磷脂综合征（APS）。常见的免疫相关指标检查要点见表1-2。

免疫因素是复发性流产患者诊断和治疗中存在争议最大的部分。自身免疫异常与RSA的关系已得到很多证据的支持。对于RSA患者，目前中外共识都推荐常规进行抗磷脂抗体的筛查及抗核抗体谱的筛查（见表1-3）。在APS中以病理妊娠为主要临床特征的称为OAPS，目前OAPS的诊断及治疗存在争议。2020年，《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》为临床管理提供指引，提出因OAPS的识别和干预不是单纯产科问题，应当由有经验的产科医生和风湿免疫科医生共同管理。中国共识和ESHRE推荐评估同种免疫因素见表1-4。

必须要指出的是：目前有关免疫因素所致复发性流产存在过度诊疗现象，相关免疫问题所致流产比例在过度诊疗推动下被严重高估。同种免疫因素中，封闭抗体和NK检查仍然严重证据不足，不被国际认可。

免疫因素复发性流产患者中，无指征或证据不充分使用羟氯喹、强的松（泼尼松）或甲泼尼龙等，反而可能增加母胎安全风险。

（三）易栓症（血栓前状态，PTS）

血栓前状态与自然流产的关系非常密切，可能导致供应绒毛或胎盘的微血管栓塞、胚胎缺血缺氧、停止发育。

1. PTS分类

（1）遗传性PTS：指由于各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致血栓易于形成的一类遗传性疾病。遗传性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷症、凝血因子Ⅴ Leiden突变、遗传性高同型半胱氨酸血症（Hhcy）、凝血酶原基因突变等。遗传性PTS与深静脉血栓（DVT）及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，与早期RSA关系尚不确定。

（2）获得性PTS：主要包括APS、获得性Hhcy、各种易于导致血栓形成的结缔组织病（如SLE），以及病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床、激素替代等。PTS在妊娠期可导致患者子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血液灌注不良，增加RSA和胎死宫内的风险。

2.检查要点

存在血栓前状态的女性，没有明显的临床表现，血液学检查也没有明确的诊断标准。目前推荐和建议的检查指标见表1-5。

3.遗传性PTS与DVT及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，与早期RSA关系尚不确定。获得性PTS动静脉血栓都可能发生，应联合使用低分子肝素和低剂量阿司匹林。2018年，我国专家制定了《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》，为PTS的RSA患者在用药剂量、疗程、监测等方面提供较规范的参考，见表1-6。

目前，易栓症与复发性流产的关系有过度诊疗现象，对凝血机制的检查、评估存在不规范现象，盲目或过度使用低分子肝素、阿司匹林等抗凝的证据需要严谨。

（四）生殖道解剖结构因素

1.先天性解剖异常

子宫先天性异常患者占RSA患者的8.4%~12.6%，包括纵隔子宫、双角子宫、单角子宫、双子宫、子宫发育不良、先天性子宫颈机能不全等。

2.获得性解剖异常

女性获得性生殖道解剖异常主要有Asherman综合征、子宫颈机能不全、子宫肌瘤等。

3.检查要点（见表1-7）

如表1-8所示，中国共识推荐，对所有早期复发性流产患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，排除子宫发育异常、子宫肌瘤和盆腔病变；对存在子宫解剖结构异常者，需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声进一步检查明确诊断。ESHRE则推荐所有复发性流产患者进行影像学检查排除子宫解剖异常因素。

（五）生殖内分泌因素

1.内分泌疾病与RSA的发生密切相关。与RSA有关的内分泌异常主要包括多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能异常、糖代谢异常等。

2.检查要点：女性激素测定应在月经第3天检测催乳素、尿促卵泡素、黄体生成素、雌激素、雄激素；排卵后第7~12天检查孕激素水平。具体见表1-9。

大多数学者均支持甲状腺功能与RSA存在关联这一观点。如表1-10所示，中国共识/ESHRE推荐进行甲状腺功能及空腹血糖检查，必要时进行糖耐量试验；中国共识推荐进行女性激素检查，ESHRE不建议常规进行女性激素检查；ESHRE建议在没有其他临床证据支持下，不盲目检测RSA患者的PRL水平。

（六）生殖道感染因素

在RSA病因中，感染因素筛查的价值目前争议较多。研究发现，感染可能与晚期流产、胎膜早破及早产关系密切，但是否与早期RSA有关尚无足够的证据。

中国共识不建议对RSA患者孕前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH、传染病等筛查，但对高危患者或有生殖道感染临床表现的患者，可针对性进行有关感染项目的筛查，见表1-11。

（七）男方因素

有研究证实，精子的染色体异常可以导致自然流产，但临床上精子畸形率异常增高者是否与自然流产有关，尚无明确的依据。

精子异常的检查项目包括精液全套、抗精子抗体、微量元素、染色体、精子DNA碎片。其中精液检查至少2次，禁欲3~5天查精液，选择WHO第五版标准检查精液的医院；如果2次检查结果不一致，建议换医院复查。对精液液化不良、弱精子症、精索静脉曲张者少精、畸形精子症可选择性查Y染色体微缺失、性激素、生殖器彩超、前列腺液等。在诊断模糊时，切忌滥用检查男性DNA，但应对男性进行不良生活方式纠正。中国共识和ESHRE评估男方因素推荐内容见表1-12。

（八）其他因素

与复发性流产相关的因素还包括体重指数、精神心理因素、家族史以及生活方式（如吸烟、酗酒、滥用药物、吸毒、恶劣环境暴露等）。

国内相关资料针对我国326例南方女性不明原因复发性流产流行病学因素分析指出：中国南方女性在BMI≥24kg/m2的时候，RSA风险增加（OR=1.55；95%CI=1.12~2.14），家族史在3次（OR=1.90；95%CI=1.07~3.36）及≥4次（OR=3.09，95%CI=1.51~6.33）RSA中均为独立的危险因素。

国外相关资料针对女性生活方式因素与反复流产风险分析的系统性回顾和荟萃分析指出：相比平均体重的女性而言，体重过轻和超重的女性经历反复流产的风险会明显增加。其中体重过轻（通常BMI低于18.5kg/m ² ）、过重（BMI于25~30kg/m ² ）和肥胖（BMI大于30kg/m ² ）的女性经历连续流产的风险或许更高。研究人员对已经发表的16篇研究报告进行分析后指出，在复发性流产的女性中，对于BMI大于25kg/m ² 和30kg/m ² 的女性而言，未来遭受流产的风险会分别增加20%和70%（OR=1.77，95% CI=1.25~2.50和OR=1.35，95% CI=1.07~1.72）。

综上所述，BMI异常会增加女性反复流产的风险，不仅要关注过重人群，也要关注低体重人群。

此外，过多接触放射线和砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质，均可能引起流产。如是环境因素导致流产，要注意排查可能的有害物质来源，注意防止暴露在有害环境之中，远离可能有害健康的场所。

建议对RSA夫妇均要记录有无不良生活方式和有无不良的环境因素暴露，若有原发疾病导致营养、代谢的异常，积极治疗原发病的同时规劝即将有妊娠计划的妇女进行体育锻炼，保证BMI控制在合理的范围，对于RSA夫妇需进行心理因素评估及疏导。

不良环境因素、心理因素、不良嗜好以及重体力劳动均可能导致流产。中外指南推荐在问诊时向患者宣教相关不良因素，并对患者进行心理因素评估。

（九）病因筛查的国际新观点

2021年，《柳叶刀》发表了题为“复发性流产：促使复发性流产的证据”的文章，指出对诊断复发性流产有价值的实验室检查主要有：①检测孕妇的抗磷脂抗体（狼疮抗凝剂和抗心磷脂抗体）；②甲状腺功能和盆腔超声检查（最好是三维经阴道超声）——评估子宫腔状况；③妊娠组织的染色体检测（包括基于阵列的比较基因组杂交的染色体检测），也可用于检测夫妻的核型。

二、基层临床医生问诊要点及分级管理

（一）问诊技巧

RSA病因具有复杂性和异质性特点，即同一患者可能存在2种或2种以上的病因，同一患者每次流产的原因可能相同也可能不同，提示在临床工作中应关注RSA病因谱的变化外，采集病史也异常重要，要注意询问病史及家族史，并根据患者年龄和流产次数来评估预后。具体引导性提问内容见表1-13。

（二）分级诊疗管理

通过分级诊疗管理，可以在适当确定保健资源的同时，兼顾循证管理和支持性医疗平衡的诊疗模式。

1.分级诊疗方法

（1）在第一次流产后，采集病史，针对性进行基本病因学初筛，提供孕前咨询和心理支持；

（2）在第二次流产后，采集病史，详细针对性询问，完善常规病因学筛查，提供孕前咨询和心理支持。若有合并免疫等相关因素，与风湿免疫科医生共同管理，必要时转诊上级医院进一步评估；

（3）在第三次流产后，有技巧地详细问诊，进行全面的复发性流产筛查和干预治疗（如基因检测、阴道三维扫描等），若不具备检查及治疗条件，建议转诊上级医院。

2.分级诊疗的优点

（1）可以降低早产率和妊娠不到24周的胎儿死亡率；

（2）为了满足身体和心理健康的需求以及寻找最佳诊疗模式，可以结合各种医疗方法，并进行孕前和孕期的临床调查；

（3）可以提高人们（尤其是妇女）对医疗服务的满意度；

（4）以妇女为中心进行标准化结果测量，整合数据来监测流产的情况，且该数据有助于相关研究的进行。

复发性流产原因众多，接诊医师需重视病史采集的流程，详细的病史采集有利于拟定后续检查策略。自身免疫性疾病的筛查、甲状腺功能、子宫超声检查及夫妻双方染色体核型为重要的实验室检查项目。此外，应重视患者的心理压力对后续妊娠的影响。建议有条件者转诊至复发性流产的专科门诊或有经验的专科医师处就诊。