第七节
孕期用药的风险评估

孕期用药一直广受关注，大量孕妇使用处方药物，但关于孕期使用药物的安全数据却非常少。人们认识到胎盘屏障功能是有限的，药物作为致畸因子受到了高度关注。令人奇怪的是，沙利度胺在好几种动物实验中均是无害的，但动物实验不能完全说明问题，且孕妇作为特殊群体又被排除在药物实验之外。孕期用药咨询只能基于病例报告、病历总结、病历对照研究等。1962年，美国颁布《联邦食品、药品和化妆品法案修正案》，要求每种药物必须在说明书上标明其使用的安全性、有效性、应用指征、相关研究等情况，但是当我们打开说明书时，会发现大部分药物对妊娠的风险为不确定。孕期用药的安全性及致畸性因为其复杂性及不确定性，深深地困扰着广大产科医务工作者。

一、药物致畸作用的毒理性

具有发育毒性的外来化合物与发育中的胚胎或胎仔接触，可因胚胎或胎仔所处的发育阶段不同而呈现不同的敏感性。有性生殖动物由受精卵发育成为成熟个体的过程，可概括为胚泡形成着床、器官发生、胎儿发育、新生儿发育等阶段。着床前的胚胎对胚胎致死作用较为易感，对致畸作用并不如此，会出现“全”或“无”现象：“全”是指大量细胞受到影响，胚胎发生死亡；“无”是指少量细胞受到影响，胚胎可以发育成正常个体。在胚胎发育后期和新生儿期，最容易表现的发育毒性是生长迟缓和神经、内分泌以及免疫系统机能的改变。胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚胎低，但仍有一定数量的死胎发生。

在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，主要是受精后第3周初到第8周末，此期间胚胎定向分化发育，神经系统、循环系统、呼吸系统、眼、耳、生殖系统等快速发育，受到有害因素的影响可能产生形态上的异常，一旦发生畸形往往是比较严重的。

二、胚胎药物敏感的三个阶段

药物致畸除与药物本身及孕妇体内代谢的特点有关外，还与胚胎发育有关，人类胚胎发育的致畸敏感期，主要分三个时期。

（一）“全”或“无”时期（受精后2周内，末次月经第14~28天）

受精后1周内，此时受精卵还在输卵管腔中；受精后8~14天，受精卵刚种植于内膜，胚层尚未分化或分化程度不高，以细胞分裂为主，极易受到药物的损伤。如果受损严重，可造成胚胎死亡而发生极早期流产，是“全”；如果受损不严重，则可完全修复损伤并继续发育而不产生后遗问题，即“无”。

（二）敏感期（受孕后3~8周，末次月经第29~70天）

此时各器官高度分化、迅速发育，细胞快速分化增殖，易受到干扰与抑制，因此对药物的敏感性极高，是药物暴露致胎儿畸形的主要时期。用药不当可能导致流产、先天畸形或永久缺陷。器官开始发育至初步形成有一定时间范围，因此药物暴露时间不同可能会出现不同的畸形。如神经组织致畸敏感期为受精后15~25天，心脏为18~40天，眼为24~39天，肢体为24~46天，而外生殖器在36~55天。

（三）低敏感期（受孕后9~38周，末次月经第71~280天）

此阶段大多数系统和器官分化已接近完成，以生长和功能发育为主，对药物敏感性降低，相对安全。

需要注意的是，神经系统、生殖系统及牙齿仍在发育，神经系统的分化持续到胎儿成熟，乃至新生儿时期，所以仍有胎儿畸形的可能。

三、药物致畸咨询的基本内容

（一）开始用药的时间。

（二）用药时间长短及剂量。

（三）受孕时间确定，重视应用超声结果。

（四）用药原因与药物种类等。

（五）男、女用药的不同区别咨询。

四、药物的妊娠分类

1979年，美国食品和药品监督管理局（FDA）建立了ABCDX字母风险分类，对妊娠期药物风险进行评估。随着人们对药物及妊娠相关风险的认识加深，ABCDX字母风险分类越来越难以满足临床需求。2014年12月，FDA发布了新的关于孕期及哺乳期药物说明书的规定，建立了阐述式药物风险分类方法。自2015年6月30日之后，提交申请的处方药和生物制品将强制实行新格式的说明书。药物制造商需提供关于妊娠期用药的风险概要、临床注意事项和数据，清楚地阐明孕期用药的风险，对妊娠用药提出了更严格的标准。该规定同样适用于疫苗、过敏原制剂、细胞及基因治疗。2001年6月30日之后批准的处方药，其说明书也将逐步采用新的格式。

同时，托马斯·W.黑尔（Thomas W. Hale）博士于2019年出版了第2版《药物与母乳喂养》（Medication & Mothers’Milk），针对哺乳期用药进行评级，Hale哺乳期风险分类中，L1至L5风险逐级增大。《妊娠期和哺乳期用药（胎儿及新生儿风险评估参考指南）》（ A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk Drugs in Pregnancy and Lactation ）由Briggs等主编，杨慧霞等翻译，汇总了药物在妊娠和哺乳期使用的文献情况，现已更新至第11版。Briggs等根据人类研究和动物研究将药物分为适用、可能适用、无人类研究资料等15级。

五、药物致畸的风险评估

（一）美国FDA（2005）估计由药物引起的出生缺陷不到1%，那些备受关注的药物对先天发育异常的影响甚微。可疑或者已被证实在人类中可致畸的因子包括：酒精、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素受体拮抗剂、氨基蝶呤、雄激素、贝沙罗汀、双嘧达莫、卡马西平、氯霉素、氯联苯可卡因、糖皮质激素、环磷酰胺、己烯雌酚依法韦仑、阿维A酯、异维A酸、来氟米特、锂、米索前列醇、甲巯咪唑、甲基汞、氨甲蝶呤、麦考酚酯、帕罗西汀、青霉胺、苯巴比妥、苯妥英钠、放射碘、利巴韦林、链霉素、他莫昔芬、四环素、沙利度胺、烟草、甲苯、维A酸、丙戊酸、华法林、氟康唑，等等。

（二）对于那些被认为存在致畸作用的药物，咨询时应当强调相对风险，所有女性大约有3%的可能性生出有缺陷的新生儿，暴露于一个肯定致畸因子，通常将出生缺陷的概率增加1%~2%。

（三）引入风险收益比的概念。对于某些疾病，如果不治疗，对母婴的威胁比药物暴露风险更严重。

（四）避孕药物的致畸风险。大量的前瞻性研究与大多数设计良好的病例对照研究所得出的结果相当一致，国内外妇产科权威出版物的认识也趋于一致。根据“没有证据支持口服避孕药或杀精避孕霜、胶冻与流产并发症发生率增加相关”（《威廉姆斯产科学》），“近年来随着流行病学研究方法的改进和资料的积累，以及药物致畸机制认识的深入，对于口服避孕药与先天畸形关系的认识比较一致，认为临床应用剂量的口服避孕药无明显的致畸作用”（《中华妇产科学》），“妊娠期间偶然使用复方口服避孕药对妇女的妊娠过程或胎儿没有已知的危害”（世界卫生组织《避孕方法选择的医学标准》）。由此可以认为：避孕药对母体和胎儿没有已知的危害，不必因此终止妊娠，做好孕期产检即可。

综上所述，对于孕期用药，根据用药种类、用药时的胎龄、用药持续时间、药物剂量等多种因素，查阅药物的动物实验及人体实验等结果进行综合评估，提出咨询建议。妊娠本就是一个复杂的过程，即使正常的妊娠，在分娩时也可能出现一定比例的出生缺陷。一部分孕妇视妊娠期用药为洪水猛兽，慢性病长期服药患者甚至私自停药，拒绝治疗，以致延误病情。对于慢性病孕期用药（尤其前三个月），建议产科医生与专科医生根据病情共同制定用药方案。

一部分医生会在有风险时劝告孕妇选择人工流产，这不仅使孕妇接受了不必要的手术，也给患者生育埋下了隐患。在妊娠用药管理上，临床医生和药师应该紧密合作，结合孕妇的具体情况给予科学、合理的建议，从专业角度向患者提供合适的指导。