第二节
阿尔茨海默病的发现简史及研究史

AD是由于神经元死亡而造成的神经变性疾病。最早于2000年前由古埃及医师首先提出；中医学将其列入“呆病”“文痴”“善忘”“郁证”“癫证”“狂证”等范畴。明朝张景岳在《景岳全书·杂证谟》中首次对其病因、病机和证治作了较为详细的论述。清朝王清任在《医林改错》中提出“灵机记性不在心在脑”“小儿无记性者，髓海未满；高年无记性者，髓海渐空”“脑气虚，脑缩小”等，首次将该病归于神经功能障碍。

一、AD的发现简史

在现代医学中，“痴呆”的英文为dementia，源于法国医生Philippe Pinel（1745—1826年；图1-2-1）博士。1801年，Pinel接诊了1例34岁的女性患者，与其他患者不同，该患者表现出一些奇怪的临床症状，例如记忆力严重减退，言语功能丧失，不能行走，且忘记如何使用日常用品如梳子、刀、叉等。Pinel描述其病情为demence或脑功能不连贯。此后，人们即认为“痴呆”术语与此有关。该患者最终死亡，尸检发现其脑组织中“充满液体，大脑明显萎缩”。

Pinel于1745年出生在法国的一个小镇容基埃，在巴黎行医之前，他主要以写作、翻译和校对为生，由于他的医学学历未获当地医疗机构的认可，故两次申请研究经费均未获得批准，曾想移民美国。Pinel博士对精神病学产生浓厚兴趣的原因，是他有一位朋友患精神病，一次发作时从精神病院逃出后意外死亡。这位朋友的去世使他深受震惊，认为这是由于医院管理不善而造成的悲剧，同时也使他决心献身精神病学的研究。他曾私下走访被禁闭的精神病患者，发现他们中间有许多患者都被铁链锁住，遭到像野兽一样的对待。他十分同情这些患者的遭遇，便将自己与他们接触的经历和治疗设想写进了专著《有关精神错乱或狂躁症的医学哲学》中（1801年，巴黎）。在该书和他在1798年出版的另一部著作《疾病的哲学分类》中，Pinel确信“疯癫”患者确实有病，但不是简单的怪异或邪恶，更非魔鬼附身；他详尽地论述了精神紊乱是神经功能紊乱引起的人格紊乱，同时又在倡导人道主义运动时重点指出应减轻这些患者的痛苦。Pinel的论点一扫以往对精神病患者的旧观念，使疾病和魔鬼截然决裂。他的创新很快被其他国家的医学工作者仿效，例如英国的William Tuke、意大利的Vincenzo Chiarugi和美国的Dorothea L.Dix。Pinel的著作被认为是精神病学史上的里程碑。1795年，他成为法国巴黎妇女救济会医院（即pitié-salpêtrière医院）的主任医师和医学病理科教授。Pinel为现代神经病学和精神病学做出了卓越贡献，因此他的铜像和居里夫人的铜像并列矗立在pitié-salpêtrière医院（图1-2-2）。提起pitié-salpêtrière医院，许多人都有所耳闻。这家医院始建于1613年，拥有2300多张床位，是法国乃至欧洲规模最大的医院。除了悠久的历史，它还是一所拥有法国最多领先学科的医院，其Babinski大楼更是世界闻名的神经病学研究及诊断与治疗中心。pitié-salpêtrière医院最初是一家火药厂，后来成为巴黎的贫民窟，是关押妓女、精神病以及具有犯罪倾向的精神病和癫痫患者的拘留所，亦是穷人的聚居地，并因老鼠猖獗而闻名。后来，法国国王路易十四命令在此建立医院，自1795年Pinel成为pitié-salpêtrière医院的主任医师开始，世界上许多著名的精神科、心理科和神经科医师从这里诞生并进行研究工作。

Jean-Martin Charcot（1825年11月29日至1893年8月16日）是一位法国著名的神经病学家，现代神经病学奠基人，被称为神经病学之父。他出生在法国巴黎，因冠状动脉血栓形成在法国莫尔旺市逝世。Charcot是制轮工匠之子，1853年在法国巴黎大学获得医学博士学位，1860年成为该校教授，1862年在拉萨尔帕蒂里尔医院建立了重要的神经科，他对神经变性疾病进行了深入的研究，是当时杰出的临床神经病学家。在其研究重点转向神经病学后，即成为现代神经病学公认的创始人之一。1882年，他在pitié-salpêtrière医院成立了神经病诊所，当时在欧洲是独一无二的。自1862年起，他与pitié-salpêtrière医院建立了合作关系而且持续终身，正是这种长期合作使他后来成为pitié-salpêtrière医院的主任。而Charcot最为人所熟知的身份是杰出的医学教师，他吸引了许多从欧洲各地慕名而来的学子，其中包括Alfred Binet（1857年7月8日至1911年10月18日），一位法国实验心理学家，是智力测验工具的创始人，1905年受法国巴黎教育局委托，与Teodore Simon（1872—1961年）合作发明了智力测验工具——比西量表（Binet-Simon Scale），发展测验量表可将一些需要特殊帮助的学生区别开来。1908年和1911年，他们对量表进行了修订；至此，智力测验量表即在全世界盛行起来。1916年，美国心理学家Lewis Madison Terman（刘易斯·麦迪逊·特曼）将其修订为能在国际上通用的斯比量表（Stanford-Binet Scale），从此开启了比例智商（ration IQ）之先河。

Charcot的另一位著名学生是Pierre Janet，是法国著名的心理学家、哲学家和心理治疗师。1904年，他创办了《正常与病理心理学》杂志，并担任主编。1882年，他报道了1例罕见的“催眠”和“千里眼”病例，引起了Charcot的注意，1889年，应Charcot之邀，他来到pitié-salpêtrière医院工作，并于1890—1894年接替Charcot担任该院心理实验室主任，后与美国的William Jame和德国的Wilhelm Wundt（1832—1920年）并称为心理学之父。

第三位著名精神病学家即Sigmund Freud（1856年5月6日至1939年9月2日），是奥地利精神病医生和精神分析家，成为精神分析学派的创始人。他认为，被压抑的欲望绝大部分是属于性的，性的扰乱是精神病的根本原因。曾著有《性学三论》《梦的解析》《图腾与禁忌》《日常生活的心理病理学》《精神分析引论》《精神分析引论新编》等专著。

1817年，英国James Parkinson医生发表了《关于震颤麻痹的研究》，虽然震颤麻痹以前也曾有学者提及，但是因为他早前研究化石的精确分类习惯，认为震颤麻痹的说法太含糊。他主要描述了静止性震颤及其逐渐进展的临床特点，指出该病同时伴慌张步态，并称之为“paralysisagitans”。但是Parkinson的著作当时并未引起关注，直至半个世纪后，Charcot才发现这本专著，虽然该著作对疾病的描述并不十分全面，如未提及肌强直、面具脸，但Charcot仍认为Parkinson是研究震颤麻痹的先驱，并将该病命名为“Parkinson's disease”，即帕金森病。1877年，Charcot首先报告了帕金森病患者同时存在认知功能和性格的改变。

Emil Kraepelin（1856—1926年）是德国著名的精神病学家，为现代精神病学的创始人。他早期在Wundt的指导下学习心理学，后者是德国著名心理学家、哲学家，为全世界第一个心理学实验室的创立者，也是构造心理学的代表人物。学习期间，Kraepelin发表了一篇获奖论文《作为精神疾病起因的急性疾病影响》。Bernhard von Gudden（1824—1886年）是德国著名的神经解剖学家和精神科医生，作为Kraepelin的精神病学启蒙老师，给Kraepelin留下了深刻印象，Kraepelin撰写的全部著作都是献给Gudden的，由此可见一斑。Kraepelin认为许多精神病患者均存在生理病理学改变，并与他的同事Alois A1zheimer（1864—1915年；图1-2-3）共同发现了老年期痴呆，命名为“Alzheimer's disease”，即阿尔茨海默病。

Alzheimer是德国精神病学家，首先报告了“老年期痴呆”病例，后命名为阿尔茨海默病。1887年，A1zheimer在德国维尔茨堡大学获得医学学位，他有两位同事对其发现阿尔茨海默病起了举足轻重的作用，一位是他的同事和老师Kraepelin，另一位是Franz Nissl（1860—1919年）, A1zheimer后来在神经病理学的许多研究中均应用了Nissl发明的组织病理学银黄染色法。

1901年，A1zheimer在德国法兰克福精神病院接诊了1例51岁的女性患者Auguste Deter（奥古斯特）（图1-2-4），该患者表现为奇怪的行为异常症状，短期记忆缺失，在以后的数年，该例患者的临床表现一直困扰着他。直至1906年4月，该患者去世，Alzheimer将其病历和脑组织标本送到德国慕尼黑的Kraepelin实验室进行病理学检查，发现该患者脑组织中有神经原纤维缠结（NFTs）形成和神经炎性斑[NPs，亦称老年斑（SPs）]。1906年11月3日，Alzheimer在德国图宾根市召开的第37届德国西南部精神科医师会议上进行了关于阿尔茨海默病的首次病理学和临床症状演说。由于德语是当时自然科学，尤其是心理学的共同语言，因此Kraepelin对阿尔茨海默病的命名和介绍迅速被全世界所接受，也使A1zheimer很快出名。自1911年开始，美国也逐渐有病例被明确诊断为阿尔茨海默病。

Alzheimer详细地记录了对奥古斯特的第一次问诊。由此她成为第一个被详细记载的阿尔茨海默患者。

1901年，德国法兰克福有一位名叫奥古斯特的女性，她无缘由地猜忌自己的丈夫，慢慢地开始出现记忆障碍，分不清方向，记不住回家的路，并胡言乱语。于是她被送去了精神病院，在那里遇见了她的主治医生Alzheimer。Alzheimer详细地记录了对她的第一次问诊。由此奥古斯特成为第一个被详细记载的Alzheimer患者。Alzheimer医生与患者Auguste对话如下：

“你叫什么名字？”

“奥古斯特。”

“姓？”

“奥古斯特。”

“你老公叫什么名字？”她犹豫了一下，终于回答：

“我相信……奥古斯特。”

“你丈夫？”

“哦，所以！”

“你今年多大？”

“51岁。”

“你住在哪里？”

“哦，你去过我们的地方。”

“你结婚了吗？”

“哦，我好糊涂。”

“你现在在哪？”

“无论何时何地，此时此地，你都不能把我想得不好。”

“你现在在哪里？”

“我们就住在那里。”

“你的床呢？”

“应该在哪里？”

中午时分，奥古斯特·D.夫人吃了猪肉和花椰菜。

“你在吃什么？”

“菠菜。”（她在嚼肉。）

“你现在吃什么？”

“我先吃土豆，然后吃辣根。”

“写一个‘5’。”

她写道：“一个女人”

“写一个‘8’。”

Alzheimer为她治疗了5个月后，离开了法兰克福，来到慕尼黑大学精神病诊所工作，但Alzheimer仍一直关注着奥古斯特的病情。不幸的是，奥古斯特于1906年因病情恶化死亡。

Alzheimer一直在进行神经病理学的研究。早在1898年，他便发现，在痴呆患者中，部分是因为他们脑皮质的初级神经节退化所引起，所以Alzheimer医生打算对奥古斯特进行尸检，以研究她的大脑神经病变。

在尸检过程中，Alzheimer注意到奥古斯特的脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。而后，他又进行了组织病理学研究，用显微镜观察经银染色的脑皮质切片，银染色法可以使神经纤维清楚显示（图1-2-5）。他观察到神经纤维的不同阶段的显著病理改变，早期病变的神经细胞，部分神经纤维呈现正常的样子，而另一部分神经纤维异常增厚且僵硬；到了进展期，神经纤维逐渐靠近，形成粗壮的神经束，且逐渐向神经细胞胞体进展；终末期，神经细胞的胞体和细胞核瓦解，只有纠缠的神经束提示着这里曾经有过一个神经细胞。而有1/4～1/3的脑神经细胞，有上述的病理改变。同时，Alzheimer观察到，几乎整个大脑皮质的神经细胞都含有一些细小的粟粒状颗粒，里面有着特殊物质沉积。这便是后来被命名的“淀粉样斑块”。

1906年，Alzheimer在一次科学会议上报告了奥古斯特的病例，并展示了他的观察结果，这是研究者对老年痴呆新亚型的首次描述。然而和科学史上诸多优秀的天才一样，Alzheimer的这项发现并没有得到广泛关注。即使在1910年，为表彰Alzheimer的贡献，人们将该病命名为阿尔茨海默症，整个医学界仍没有对这种严重影响生活质量的疾病，投以更多的关注。直到80年后，这项重大的发现才得到应有的重视。

如果说Kraepelin对Alzheimer帮助巨大，而Nissl的贡献同样是不可或缺的。Nissl是德国的一位医学研究员和著名神经病理学家，Gudden是其大学老师。曾有人建议Nissl撰写一篇关于脑皮质细胞病理学的论文，同时德国慕尼黑大学医学部在1884年开展了一场神经病学方面的有奖竞赛，于是Nissl开始了对脑皮质病理变化的研究。他将乙醇作为固定剂研制出能够显示多种神经细胞成分的染色技术，并因此于1885年获奖，同时以此为题完成了他的博士学位论文。Gudden教授是论文竞赛的裁判，他对Nissl的研究印象深刻，决定提供他助理工作，于是Nissl在1885—1888年担任了此项工作，并于1904年接替Kraepelin成为德国海德堡大学的精神科主任。1918年，Kraepelin再次邀请Nissl参与德国精神病学研究所的一项研究，与Korbinian Brodmann（柯比尼安·布罗德曼）一起工作，Brodmann因对大脑皮质分区的贡献而闻名，即著名的“Brodmann分区”。Nissl是Alzheimer的密友，他帮助A1zheimer完成了许多后续研究，是当时最伟大的神经病理学专家。与此同时，他作为一名临床医师，还使Heinrich Quincke（1842—1922年）倡导的脊髓穿刺诊断中枢神经系统疾病的方法在临床推广流行。Quincke是德国法兰克福大学的医生，主要贡献是在1891年德国威斯巴登内科医学大会上报告了腰椎穿刺脑脊液诊断和治疗方法。Nissl在当时医学生中的昵称是“支持腰椎穿刺的狂人”。Nissl在开展人类大脑皮质与丘脑神经核团间的神经联系研究课题时，于1919年8月11日因肾病去世。

二、AD的研究史

Alzheimer报告首例AD患者后，虽然世界各地的病例逐渐增多，但直至20世纪80年代美国才陆续建立了29所阿尔茨海默病中心，明确了构成老年斑的β-淀粉样蛋白（Aβ）之氨基酸系列，并于1991年报告了β-淀粉样前体蛋白（APP）基因突变可导致家族性AD。1995年，加拿大多伦多大学的St George-Hyslop研究小组发现了早老素1（PS1）基因突变家系，同年，位于美国西雅图市的退伍军人事务医疗中心的科学家发现了早老素2（PS2）基因突变家系。1993年，美国杜克大学神经内科的科学家报告载脂蛋白Eε4 （APOEε4）基因是AD的重要遗传性危险因素，其主要研究者Roses因为一些问题的纷争，使美国国家卫生研究院（NIH）停止了对该项研究的资助，他后来曾就任英国葛兰素史克公司的研究副总裁，直到前几年才又回到杜克大学。

1984年，美国国家神经病学、语言障碍和卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA，现称阿尔茨海默病学会）制定并发布了关于AD的临床诊断标准，这些标准在全世界广泛应用，并一直沿用了近1/4个世纪。直至2011年，美国国家老年学研究院和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）成立专家组对1984年版的阿尔茨海默痴呆诊断标准进行修订，于2011年4月19日发布了新的临床诊断指南，简称NIA-AA诊断标准。新标准中保留了1984年版中“很可能（probable）阿尔茨海默痴呆”诊断的基本框架。同时汲取既往27年的临床应用经验，其最大突破是将阿尔茨海默病列为包括轻度认知损害（MCI）在内的连续疾病过程，并将生物学标志纳入阿尔茨海默病痴呆的诊断标准，便于在研究中应用。阿尔茨海默病痴呆的主要临床诊断标准将会继续成为临床实践中阿尔茨海默病诊断的基石，而生物学标志将会增加其病理生理学诊断的特异性。

关于阿尔茨海默病治疗的历史则更短。最早的治疗启发是帕金森病源于脑组织多巴胺能神经元减少，且多巴胺治疗有效，故考虑AD是否也有类似病变。1976年后，陆续有文献报道阿尔茨海默病患者脑组织乙酰胆碱水平降低，1993年首次证实对阿尔茨海默病有效的胆碱酯酶抑制药Tacrine在美国上市。尽管后来因其不良反应严重而被停用，但一些新型胆碱酯酶抑制药如多奈哌齐、加兰他敏、重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）等更为有效且不良反应更小的药物陆续上市。自2000年以来，一些新药不断在临床试用，我们期待在不久的将来阿尔茨海默病患者能够得到更好的治疗。

1906年11月3日，德国病理学家Alois Alzheimer首次在图宾根举行的第37届德国西南精神病学年会上报道了一例56岁患严重记忆障碍女性患者的病理所见，即在其脑组织中发现大量“神经炎性斑[NPs，即老年斑（SPs）]”和“神经原纤维缠结（NFTs）”。4年后德国著名精神病学家Emil Kraepelin将由此种病理改变引起的临床症状与体征命名为“阿尔茨海默病（AD）”，从此在医学及社会学的字典中增加了一个“沉重的”名词，揭开了人类研究阿尔茨海默病的序幕。历史发展至今天，回首百余年的历程，我们发现，阿尔茨海默病研究已经从早期简单的临床观察和单一的病理染色发展到目前运用包括分子神经病理学、神经生物学、分子遗传学、神经影像学、神经流行病学等在内的多种研究手段，进入了针对其病因、病理学特征、发病机制、临床表现、生物学标志及治疗进行全面研究的崭新阶段，并在上述领域取得了一系列重要的研究进展，极大地推进了对阿尔茨海默病发病机制的认识，以及临床诊断与治疗水平的提高。然而欣喜之余，我们却不得不面对这样一个现实：一方面，随着全球老龄化和人均寿命的提高，阿尔茨海默病的患病率、发病率及病死率快速增长；另一方面，依靠现有的技术手段，阿尔茨海默病仍无法治愈，甚至罕有药物可阻断其病程发展。由此而导致的疾病经济负担和社会问题日益严重，不仅事关阿尔茨海默病患者及其家庭，也给整个社会乃至国家的发展带来了难以估量的影响。因此，我们有必要在回顾阿尔茨海默病研究历史的基础上，客观分析当前面临的困难和挑战，深刻思考阿尔茨海默病研究的未来发展方向和前景。

（一）早期研究

从1906年Alzheimer医生对一例女性患者的临床症状（记忆力减退、语言障碍、行为异常、偏执和幻觉）及病理所见进行描述和1910年Kraepelin医生正式在其所编著的《精神病学纲要》中将这一疾病命名为“阿尔茨海默病”开始，到随后类似散发病例的报道，以及1932年Schottky首次报告常染色体显性遗传性阿尔茨海默病病例，1940年Van Bogaert、1946年Essen-Moller相继报告家族性阿尔茨海默病（FAD）病例等。这一阶段的研究提出了许多沿用至今的经典概念和方法，奠定了阿尔茨海默病研究的基础（表1-2-1）。然而，由于早期“阿尔茨海默病”概念的模糊和研究方法的局限，近年一些有趣的再研究发现，当时报告的一些阿尔茨海默病病例中可能混入了额颞叶痴呆（FTD）、克雅病（CJD）等其他痴呆类型。即使是对于家族性阿尔茨海默病病例，由于早期遗传学技术的局限，亦无法对其遗传学特征及致病基因进行研究。

（二）近代研究

20世纪60—90年代，以对“老年性痴呆（senile dementia）”和“阿尔茨海默病”概念的再认识为主要标志，阿尔茨海默病研究进入了一个承前启后的关键阶段。这一时期的重要发现和进展主要包括：a．发现阿尔茨海默病患者脑组织内以胆碱能神经突触传递障碍和乙酰胆碱递质缺失为核心的神经生化改变，同时为研制开发胆碱酯酶抑制剂（AChEI）治疗阿尔茨海默病提供了许多重要依据。b．对阿尔茨海默病病理学标志（老年斑和神经原纤维缠结）分子结构的认识和以β-淀粉样蛋白（Aβ）为核心发病机制学说的创立。c．以定位克隆β-淀粉样蛋白前体（APP）基因为代表开始对阿尔茨海默病相关基因及其功能进行研究。从这一时期开始，阿尔茨海默病研究发生了质的飞跃，取得了许多原创性成果，并真正成为全世界共同关注的课题。

（三）现代研究

20世纪90年代至今，随着科学技术整体水平的突飞猛进，特别是生物医学领域的进步，带动了阿尔茨海默病病因学、病理学、发病机制、诊断及治疗等领域的全面发展。这一时期的研究主要包括：a．定位克隆了家族性阿尔茨海默病的若干突变基因，建立健全了转基因动物模型，确立了遗传因素在阿尔茨海默病发病中的作用，以及根据上述研究进一步了解了散发性阿尔茨海默病（SAD）的某些发病机制。b．进一步明确了胆碱能缺陷学说以及氧化应激和兴奋性氨基酸（EAA）毒性在阿尔茨海默病发病中的作用，并针对性地研制开发了目前广泛应用于临床的以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体阻断剂为主的促智药物。c．以PET、SPECT和fMRI为代表的功能影像学诊断技术的发展，开展了一系列的阿尔茨海默病早期诊断、鉴别诊断、病情进展预测与评价研究。d．开展了Aβ主动免疫治疗阿尔茨海默病的临床试验，尽管由于部分患者出现无菌性脑膜脑炎而被迫终止，但仍成为阿尔茨海默病研究的一项里程碑性研究。e．提出了“轻度认知损害（MCI）”的概念，《美国精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（DSM-Ⅳ）和美国国家神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）制定的阿尔茨海默病诊断标准不断得到完善和充实。 Z/u2aaROm8s+rPo56hxTHfq3cmIyGgkQhcG41P6gpQ+6fD8mkG4/oyENSQEAWOEe