第一章
总论

第一节
阿尔茨海默病的概念

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是以进展性认知损害为核心临床表现的神经系统变性病。据2008—2009年一项覆盖我国30个主要城市和45个主要乡镇地区的流行病学调查报道显示，我国65岁及以上人群中痴呆的发病率为5.14%（95% CI 4.71～5.57），其中AD发病率为3.21%（95% CI 2.87～3.55），为导致老年人群痴呆的首要病因。随着我国社会人口老龄化程度加深，按目前流行病学及人口统计数据推算，我国AD患者数在2030年将达到2075万，2050年将达3003万，AD将成为导致老年人群失能的重要原因，并给家庭、社会造成巨大负担。目前，AD的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂和兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂两类，可在一定程度上改善部分患者的临床症状及功能水平，但目前主要针对痴呆期的患者；非药物综合治疗作为药物治疗的重要补充，正受到越来越多的关注。随着国内外对AD发病机制、危险因素、诊断技术和治疗方案研究的不断深入，已逐步形成了较为系统的AD诊断、治疗以及管理指南。近5年来，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会、中华医学会神经病学分会神经康复学组等机构围绕认知障碍和AD的诊治及康复发布了系列专家共识，为我国AD的规范化临床实践奠定了基础。

AD发病是一个长期的过程，神经病理损伤可在临床症状出现前10余年甚至数十年开始，并逐渐加重；出现临床症状后经历数年至10余年的进展，患者从仅有轻度认知受损症状发展到完全失去生活自理能力。在疾病发展的不同阶段，需要根据主要问题，采取以预防和减缓发病、缓解症状，或提高生活质量、降低护理难度为核心的综合防治和康复策略；需要神经病学、康复医学、护理学、老年医学等多学科，以及医师、治疗师、护士的多团队协作；也需要从三级医院专科医疗到社区、家庭长期医疗保健的双向对接和协调——即AD的医疗活动是涉及多阶段、多方位的“全周期”问题。

为了实现《健康中国行动（2019—2030年）》的国家战略发展目标，国家卫生健康委员会办公厅2020-09-11印发了《探索老年痴呆防治特色服务工作方案》，明确进一步的工作目标是要提高公众对老年痴呆防治知识的知晓率（方案要求达到80%）；建立健全老年痴呆防治服务网络；建立健全患者自我管理、家庭管理、社会管理、医院管理相结合的预防干预模式；完成社区（村）老年人认知功能筛查率达80%的目标。为实现上述目标，需要各级医疗机构、养老机构、医养结合机构工作人员结合疾病和人群特点开展科普宣教；开展以基层社区和医疗机构为主的老年人认知水平评估筛查；对高危人群和轻度痴呆患者开展预防干预服务，从而实现减少老年痴呆的发生、提高家庭幸福感、促进社会和谐稳定的国家目标。

一、AD概念的提出

1906年，德国神经病学家Alzheimer首次报道了1例51岁的女性患者，其大脑病理解剖发现了老年斑，以后他又补充报道了该病具有神经原纤维变化的情况。Kraepelin （1913年）将该病命名为阿尔茨海默病。原本以为该病仅见于老年前期，故又称早老性痴呆（presenile dementia），后来发现老年性痴呆（senile dementia, SD）乃至健康老人的大脑也具有与AD相同的病理改变，仅为程度不同而已。1977年，美国国家老年学研究院（NIA），国家神经病学、言语障碍及卒中研究所（NINCDS）以及国家精神卫生研究所（NIMH）统一了关于老年性痴呆与AD相互关系的认识，认为除发病年龄迟早以外，两者的临床症状及大脑病理改变均无明显不同，系同一疾病。虽然曾有学者提出老年前期发病者称AD1型（相当于以往的AD），老年期发病者称AD2型（相当于SD），但在新的诊断分类标准和文献中，一般将65岁以前发病者称早老性AD,65岁以后发病者称晚发性AD，有家族发病倾向者称家族性AD （FAD），无家族发病倾向者称散发性AD。

二、AD的传统概念

神经心理学对痴呆的诊治及其研究一直贡献巨大，是临床医生认识、诊断、研究AD的重要手段。神经心理学不仅能为痴呆病例提供定位诊断的症状学依据，还可为药物、外科等治疗提供疗效判定的标准和预后的评估，神经心理学测查方法本身也可作为康复训练的作业。从最初AD的疾病概念的提出到研究的深入以及指南的更新，神经心理学症候的描述和测评始终都不曾偏离临床诊断的核心。

Plessed等1968年的研究表明，大脑中的AD病理程度与临死前不久标准化的神经心理学认知测试的表现显著相关。这是第一项将AD的临床特征与病理脑组织改变紧密联系起来的研究。之后在1984，年美国神经语言障碍与卒中研究所及阿尔茨海默病与相关疾病协会联合制定了AD的临床诊断标准，详细地阐述了AD的神经心理学特征。特别是从20世纪90年代开始，AD的神经心理学特征是研究的重点，详细、系统的神经心理学检查也是AD诊断必要的工具。通过研究发现86%～94%的AD患者都表现为遗忘综合征，而情景记忆损伤是AD痴呆综合征的早期表现，并且AD的情景记忆损害与内侧颞叶的神经原纤维缠结、体积萎缩相关。

随着研究的进展，学者们逐渐认识到伴随AD疾病病程的进展，认知功能的损害是一个连续体。于是在21世纪初，Peterson教授提出轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）的概念，很快成为研究的热点。MCI作为AD的早期阶段，也是研发药物关注的重点群体。但是研究发现，MCI的疾病发展转归差异较大，对应的病理也多种多样，学者们又将其分类，轻度认知功能障碍可以分为单个认知域损害、多个认知域损害，或者记忆型、非记忆型。其分类判定也非常依赖于系统的神经心理学检查。

可见，在对AD的认识逐渐深入的过程中，神经心理学是重要的手段，AD临床症候及综合征的认识都是运用神经心理学工具细化和量化，随访后得到认知行为的轨迹，了解到AD特征性遗忘综合征以情景记忆损害为早期表现的特点，并且将对AD所致认知功能改变的认识提前到轻度认知功能障碍的阶段。

神经心理学检查也是AD防治方面评估疗效的重要指标。简易精神状态检查表、AD评定量表-认知量表、临床痴呆评分等都是公认的研发AD药物试验的原发终点指标。同时在认知康复训练中，神经心理学检查的内容也可以作为训练的作业，如注意力、记忆力、计算力的训练。国内外的研究学者都有相关的报道，对于AD高风险人群和轻度认知功能障碍，合理适当的认知康复训练可以减少痴呆的转化率。

目前临床医生所称AD是指以渐进性遗忘及相继其他认知功能障碍、行为异常、神经心理改变而致社会功能减退并伴有日常生活能力下降为特征，首发症状也可以是非典型的，如非遗忘型局限性皮质萎缩综合征。在多数病例中，临床医生理解、评估典型和非典型临床表现存在偏差，对AD的诊断存在差异。因这种诊断的不确定性，1984年由美国国家神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRAD）推荐的诊断标准规定，患者生存期只能诊断为可能的AD，而AD确诊需有尸检病理证据支持。临床诊断可能的AD需有符合AD诊断标准的临床表现，并通过生化指标和神经影像学检查除外其他病因导致的痴呆。但研究时所称AD是指有其病理改变。由此，传统的具有临床病理双重特点的AD概念逐渐退出历史舞台。

在过去的20年里，AD病理相应的特异性生物指标已确认。这些可靠的生物学指标的发现和运用为AD的概念和诊断开创了新的纪元。AD的诊断应结合临床症状和在体生物指标。实验室和神经影像指标与AD的神经病理改变高度吻合，这些指标可分为病理、生理学指标和影像学指标。

影像学标识为非特异性，可显示AD病理区继发性的脑改变和颞叶萎缩，脱氧葡萄糖PET显示的额顶区葡萄糖代谢减低，提示神经原纤维缠结沉积的部位正是脑结构改变区域。这些MRI和PET的影像学标识可预示MCI是否会发展为痴呆及疾病的严重程度。

在病理、生理学和影像学标识中，有些对AD诊断更具特异性，内侧颞叶萎缩可存在于正常老化和非AD痴呆人群中，但能体现AD淀粉样沉积的脑脊液中PET显示出淀粉样变较内侧颞叶萎缩诊断AD的特异性更高。2007年颁布AD新标准时，尚无数据比较病理、生理学和影像学指标在AD诊断中的价值。之后，随着对AD病理学认识的深入，发现虽然AD遗传易感性患者无临床症状，氟脱氧葡萄糖PET可显示代谢减低，但病理、生理标识的变化却发生在影像学显示神经元退行性变之前，病理生理标识对AD各阶段包括临床前期均可做出诊断，而影像学标识只有当临床出现认知障碍时才有应用价值。

AD新诊断标准中的生化标识能很好地反映AD病理改变，AD诊断被定义为既有情景记忆障碍的临床特征，又要具备反映AD病理的在体生化标识或影像学证据，无须等AD晚期出现严重痴呆症状时再做诊断。AD诊断建立在临床表现和生化标识依据基础上具有高度的特异性和有效的预测性。有了新的诊断标准，有了可靠的生化标识的支持，过去定义的很可能和可能的AD不再有意义，取而代之的是将其分为典型性AD和非典型性AD。

AD的临床生化型概念，有特异性的临床表现和反映病理改变的生化指标，AD的治疗不必等痴呆症状完全表现出来，或完全除外其他诊断后再实行，这让只有部分功能障碍的大多数早期患者受益很大。AD诊断依据临床情景记忆障碍，结合MRI结构改变，PET影像学表现，或脑脊液生化标识异常，显著提高了其临床前期诊断的准确性，在痴呆症状出现的两年前，应用情景记忆检测诊断AD的特异性为92%，如结合脑脊液生化和MRI体积测量，其诊断特异性更高，2007年AD诊断标准可捕获临床前期未出现功能减退的AD患者。

总之，新的诊断方法和现有的证据显示，AD的临床生化改变贯穿疾病全过程。虽然新的诊断标准尚需尸检及前瞻性研究的进一步证实，典型性AD诊断需有高度特异性海马萎缩伴记忆障碍及生化标识的支持。因此，希望将来用单一的或一组生化标识作为AD诊断的金标准，就像传统神经组织活检一样精确。然而，要实现这一点，新的临床生物学诊断标准要与传统的临床病理学诊断标准进行比较。另外，尸检仍可用于对病因复杂、诊断不明和非典型病例的确诊或修订诊断。建议新的诊断框架，凭借尸检证实了的临床生物学诊断，将过去确定性AD改为经神经病理证实的AD。

（一）AD的病理期

基础神经科学和神经病理学研究者将AD的病理过程定义为特异性神经病理学改变，包括神经原纤维缠结及老年斑，伴有突触丢失和脑血管淀粉样变，这些病理改变在生前并不都产生临床症状。出于临床研究的目的，我们希望从基因、分子或细胞水平研究AD样病理改变。这种病理改变可以在生前没有认知功能改变和行为异常的个体的尸检中发现。由于疾病的神经病理学改变和临床表现发生的关系尚不明确，AD既被用于表示有临床症状的疾病，又表示无临床症状，但尸检发现AD样病理改变，当AD被用于上述两种情况时，常无法区分所指的是哪种情况。尸检研究结果显示，只有病理改变没有临床表现的中间状态占认知正常个体的10%～36%。AD新概念应更好地区分有临床症状的疾病和无症状有病理改变的疾病。

（二）AD的临床前期

AD的临床前阶段备受关注，包括两种：一种是既无认知和行为症状，也无AD生化标识依据及AD单基因改变；另一种被称为无症状有危险因素阶段，这个阶段无临床症状，但有生化标识依据或携带AD单基因，终将发展为临床AD。

1．AD的无症状有危险因素期： 随着PET影像学的发展，即便认知正常无AD症状的老年人也可显示有脑内Aβ沉积，PiB-PET扫描发现认知正常的老年人10%～30%有脑内淀粉样沉积，且同时证实有脑脊液低Aβ，这些被认为健康的老年人，部分可发展为AD，其演变与个体的易感性相关，包括基因如载脂蛋白E（ApoE）、其他危险因素（如血管、饮食等）及并存疾病（如糖尿病）等。新近随访研究结果显示，脑脊液生化标识和PET结果阳性提示发展为AD概率增加。大量随访研究结果证实，对无症状个体，Aβ和Tau蛋白是明确的AD危险因素。由于某些尸检中发现老年斑和神经原纤维缠结，或PET显示阳性的个体，生前确实没有认知功能障碍。因此，很难确定这些无症状有危险因素的个体，哪些将发展为AD，而需药物干预，这都有待于确定健康个体中哪些异常生化标识必然导致临床症状的出现。

特异性生化标识的发现为早期诊断疾病创造了机会，就目前对AD病理的认识，反映体内淀粉样变的生物学标志物尤为重要。在不久的将来，随着对早期认知和（或）行为改变（如言语流畅性减退、注意力缺陷或执行功能障碍）理解的深入，AD的临床前期和痴呆临床期的界限可能被改变。新近研究结果提示，基于精确的临床和神经心理学研究可以发现AD更早阶段的临床症状。但如没有特异的记忆或认知减退的检测方案，似乎很难做出精确的早期诊断，例如患者只有记忆力障碍的主诉缺乏记忆受损的客观依据，但有阳性的生化标识支持脑内淀粉样变，如做出AD诊断很可能是错误的。AD早期诊断需要高度特异性的临床表现，也正是2007年诊断标准研究的目的。在无AD认知功能障碍特征性表现前，即便是有反映病理的生物标识依据，也建议不诊断AD，但可诊断MCI。

在无临床症状阶段，因尚不确定哪些生物标识改变必将导致AD，建议称这一阶段为AD无症状有危险因素阶段。

2．AD的症状前期： AD症状前期是指尚无临床症状势必发展为AD的个体，因为它们携带了致病突变基因。目前，只有携带家族性AD染色体显性突变基因的患者符合此要求。为了避免与无家族性突变基因但有家族痴呆病史的个体相混淆，建议将有染色体显性突变或单基因突变的个体定义为单基因型AD。

目前的群体研究更关注于如何干预临床前期AD以防止其发展为AD。也许不久的将来，疾病修饰治疗可能会防止那些无临床症状有反映病理的生化标识依据的高危因素个体发展为AD。症状前期的个体虽势必发展为AD，却仅占AD的0.3%，无症状有危险因素的个体很常见，发展为AD的比例很低。但如危险因素（如高龄、携带ApoE4基因、影像显示淀粉样变增加、非年龄相关的海马体积萎缩）存在，发展为临床AD的可能性增加，尚不确定是否一定发展为AD或何时发展为AD。鉴于这种不确定性及种族因素，建议尽量避免做出临床前期AD的诊断。由此建议对上述个体诊断为有AD危险因素或无症状性淀粉样变，而不诊断为AD临床前期。

（三）AD的前驱期（痴呆前期）

AD前驱期是新近引用的术语，是指有临床特征性表现但尚不够痴呆诊断，有反映病理改变的生化标识依据。AD前驱期描述的是早期症状阶段（不论多早），而AD临床前期描述的是无症状阶段，新定义中的AD前驱期，过去常被描述为MCI，极有可能发展为AD，但尚不是AD。新概念修订既往的MCI（海马型记忆障碍、生化标识支持脑内淀粉样变）而改称为AD前驱期，是考虑这部分患者不再是有AD危险因素阶段，而是已经有痴呆的前驱期症状，迟早必发展为AD。根据新诊断标准，临床表现结合生化标识不再是预测AD，而是诊断为AD。诊断AD前驱期要比诊断MCI好，对疾病的治疗和预后评估有很大的价值。当全世界学者都能认可AD包含AD前驱期和AD期时，AD前驱期这一术语就消失了。

（四）AD的痴呆期

AD的确诊对预见疾病过程中的经济与社会牵涉具有里程碑的意义，诊断AD意味着临床医师增加了一系列艰巨的任务，包括患者在驾车、财务及被照料方面的自主权。虽然很难明确疾病进展的精确时间，根据疾病修饰治疗的研究，从AD前驱期开始治疗对疾病的结局更有利，临床AD病程分为AD前驱期和痴呆期2个阶段。

1．典型性AD： Braak等研究已明确了AD患者脑病理区域及病变方式的自然变化过程，神经原纤维缠结侵犯从内嗅皮层、海马、内侧颞叶进而蔓延至相关新皮质区。这种病变损害的区域顺序导致海马型遗忘为AD首发症状，还常累及执行、命名及注意力功能的轻度减退。因此，新诊断标准强调进行性加重的情景记忆障碍是AD整个病程的主要临床表现。强调这一临床表现，是因为情景记忆障碍是AD常见症状，且尸检中都发现有AD样病理改变。

海马型遗忘是典型性AD的主要核心症状，对诊断AD非常重要。需有患者本人或知情者记忆力下降的主诉，及情景记忆障碍检测的客观依据，可通过对学习记忆及线索回忆来检测海马的记忆储存及相关功能。情景记忆障碍作为核心诊断症状尚需进一步研究，以便提高临床AD诊断的特异性。典型性痴呆的高度特异诊断有助于药物试验研发直接针对AD发病机制的药物。

2．非典型性AD： 非典型性痴呆是指与典型性痴呆临床表现不同的痴呆亚型，包括非遗忘型局限性皮质萎缩症，如进展性非流利性失语、命名性失语以及后皮质萎缩和AD额叶变异型。这些疾病症状如有AD样病理生化标识的支持，可诊断为非典型性AD，这种类型的AD可能仅在疾病的晚期才出现记忆缺陷。

迄今，非典型症状的病因尚不清楚，只有在尸检发现海马的变化才能确诊。因进展性非流利性失语、命名性失语以及后皮质萎缩和AD额叶变异型的临床症状可由其他病理改变引起，建议这些临床表现当有反映AD样病理改变的生化标识依据时才能诊断为非典型性AD，且临床记忆障碍症状不突出，希望在有生化标识的支持下，非典型性AD可以被更好地识别出来。

其特异性生化病理指标包括，脑脊液中低Aβ含量，Tau蛋白总量和磷酸化Tau蛋白的增加，以及PiB-PET及其他PET淀粉斑扫描阳性结果。目前认为与诊断典型AD相比，上述指标对非典型AD具有同样的诊断价值，但这种诊断价值仍需进一步证实。影像学标识需与导致其临床症状的受累解剖部位相结合。神经影像学证据反映病理改变区域与临床症状较一致，目前仍需进一步研究非典型AD各种亚型的特异性影像学表现。考虑到家族遗传的AD，若已证实患者家族史阳性并存在相关常染色体显性基因突变，但临床表现不符合典型AD的诊断，则诊断为非典型AD。

（五）混合型AD

混合型AD指既有AD的病理改变又有其他导致记忆下降的病因（典型脑血管病或路易小体病），混合病因可产生交叠的临床表现。这些混合病变在交流困难的老年人群中非常常见，诊断时应考虑共同影响认知的混合因素。混合型AD的临床诊断要有典型性AD以外的元素的支持，包括过去或近期脑卒中病史、步态异常、帕金森病、幻觉和（或）妄想、波动性认知障碍、影像学有小血管缺血、关键部位梗死、大血管梗死的证据。但不是有了多种病因的客观依据，都诊断为混合型AD，这种诊断往往不正确。AD病变伴有脑卒中病史但缺乏影像学依据，或有影像学改变但无相关临床表现都不能诊断为混合型AD。为了避免错误的诊断，建议同时有特征性临床表现和导致临床表现的相关病因学证据时，方可诊断为混合型AD。例如患者有典型AD的临床表现及脑白质异常的客观依据，但缺乏血管因素导致的肌力或步态异常的临床表现，不能被诊断为混合型AD。

生化标识在混合型AD诊断中的应用，提高了混合型AD分类的准确性。研究显示，脑血管疾病可致脑脊液中Tau蛋白总量的增高，所以这一指标不能应用于混合型AD的诊断，而脑脊液中低Aβ及PET显示淀粉样变则可支持这一诊断。AD混合路易体痴呆的诊断中，情况更为复杂，有报道显示路易体痴呆中亦可检测到脑脊液低Aβ和PET淀粉样变显像，尚无可靠的在体生化标识支持路易小体的存在，路易体痴呆的诊断只能依靠锥体外系症、幻觉及波动性认知障碍的特征性临床表现和多巴胺能影像学成像提示纹状体突触前膜多巴胺能递质的减少。

（六）MCI

MCI泛指各种原因导致的轻度认知功能障碍，其中包括部分AD前驱期患者。AD前驱期根据病因学的重新分类已不再属于MCI。在缺乏特异性记忆障碍的临床表现和AD相关生化标识支持的情况下，MCI或遗忘型MCI仍是不能被诊断为AD前驱期的一种综合征。

由于AD在其前驱期阶段即可被诊断，MCI不再包括AD前驱期的那部分患者。MCI的意义在于那些没有明确诊断的疾病，如有符合AD前驱期的记忆缺损特征（海马型遗忘症），但无标志AD病理改变的生化标识，或生化标识不肯定，或来不及做。MCI仍可用来描述那些不能诊断AD前驱期、缺乏生化标识但有临床认知或记忆障碍症状的个体。

这些定义的价值在于修饰疾病治疗的临床药物试验中的应用。对无症状有危险因素和症状前期的AD患者进行药物试验可延缓痴呆症状的出现，AD前驱期的患者进行药物试验是为防止症状的进一步加重。一致性的定义要通过大规模对照研究得出，希望通过学术交流修订和更新产生更精确的定义。

三、AD的生物学定义

AD以特征性的老年斑和神经原纤维缠结为标志，在β淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）和过度磷酸化的Tau蛋白（Tau protein, Tau）作为其主要成分的今天，Aβ和Tau就成了AD的主要标志。一直以来尸检病理证实Aβ沉积和Tau聚集造成的脑组织损伤是AD的确定诊断标准。2018年美国国家老年学研究院和阿尔茨海默协会（National Institute on Aging-Alzheimer's Association, NIA-AA）对于阿尔茨海默病生物学定义的研究框架提出用生物学方法检出Aβ和Tau的异常定义AD，主要目的是统一和更新2011年NIA-AA推荐的诊断标准，在统一的框架下研究痴呆以及痴呆出现之前的系列变化。同时强调2018年的此推荐为研究框架而非“诊断标准”或“指南”，不适用于常规的临床实践。研究者希望用生物学方法定义疾病过程，便于寻找靶点；而医生习惯于由症状、体征认识疾病的临床过程。完全依赖生物标志定义疾病的研究对象，对于基于临床的AD研究是有重要意义和挑战的。AD的研究离不开临床医生的严谨工作，没有临床基础的疾病研究会有主观或非主观的“欺骗性”。工作组也寄希望于临床医生重视并验证完善本研究框架的基本观点。随着研究的深入，Aβ和Tau在AD发病机制中的地位也可能受到挑战，研究框架也必将在新的研究证据中完善。

（一）特征性生物学标志

2018年NIA-AA定义的特征性生物标志为AT（N）:A为β淀粉样蛋白沉积（β amyloid deposition）、T为病理性Tau蛋白（pathologic Tau）、（N）为神经变性（neurodegeneration）。A的代表性标志是脑淀粉样蛋白Aβ PET显示阳性标志和（或）脑脊液Aβ ₄₂ 水平降低及Aβ ₄₂ /Aβ ₄₀ 比值；T的代表性标志是脑Tau PET显示阳性标志和（或）脑脊液磷酸化Tau水平升高；（N）的代表性标志是头颅MRI显示的脑萎缩和（或）脑脊液总Tau水平升高和（或）脑氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET的代谢降低。委员会明确告知，研究者可以单独使用AT（N）生物学标志物中的脑脊液或者影像学指标。例如，当有腰椎穿刺脑脊液和MRI数据而没有PET的数据时，可以选择使用脑脊液Aβ ₄₂ 和P-Tau作为A和T标志，MRI作为（N）标志。（N）组中的标志物提示多种原因导致的神经变性或神经元损伤，敏感度高但不是AD特异性标志。因此，将（N）放在括号里以示与AT的根本差别。

委员会提出ATX（N）可能更有前景，其中X是一系列未来可能发现的特定病理过程的标志物，如“43 kD反式激活应答区域DNA结合蛋白”（TDP-43）、突触核蛋白（synuclein）等。委员会同时强调任何一种生物标志物的敏感度和特异度都低于尸检病理。

（二）定义

委员会同意定义AD如下：单纯具有Aβ沉积生物标志物证据（异常淀粉样蛋白沉积的PET或低脑脊液Aβ ₄₂ 或Aβ ₄₂ /Aβ ₄₀ 比值），但病理性Tau标志正常的人称为“阿尔茨海默病理改变”。Aβ和病理性Tau标志物共存时定义为AD。阿尔茨海默渐变谱（Alzheimer′s continuum）涵盖阿尔茨海默病理改变和AD等。这些定义与临床症状无关但覆盖整个疾病谱：早发到晚发；症状前期到症状期；临床表现典型和不典型等。即生物标志AT（N）中A+即可诊断阿尔茨海默渐变谱，A+T-时诊断阿尔茨海默病理改变，A+T+时诊断AD。此研究框架把神经变性/神经元损伤标志物和认知障碍定义为AD的非特异性改变，仅用于严重程度分期，而不用于确定是否属于阿尔茨海默渐变谱。临床医生还是希望找到神经元损伤的部位与症状与疾病的特异性相关趋势，期待在此框架下的后续研究会提供更多的证据。

与定义相关的其他概念：

（1）阿尔茨海默临床综合征：适用于轻度认知损害和痴呆人群，包括过去诊断的可能的（possible）、很可能的（probable）AD，可以有单个或多个认知域的认知障碍，可以是以记忆障碍为主的典型改变，也可以表现为变异型的认知功能障碍综合征。

（2）过渡期认知下降（transitional cognitive decline）：认知能力在正常范围内，但叙述主观认知下降，或纵向认知测试或神经行为症状，或这些项目都有微小变化。

（3）神经行为症状（neurobehavioral symptoms）：表现为情绪或行为障碍的症状，例如焦虑、抑郁和淡漠。

（三）分类与分期

1．分类： 按生物标志进行的AD生物学分类为8种状态：A-T-（N）-生物标志物正常；包含A+者均为伴有AD病理改变；包含A-者为伴有非AD病理改变（表1-1-1）。目前生物标志的界定有二分法、三分法两种选择：二分法即有异常（+）和无异常（-），呈现为A+T+（N）+；三分法设两个临界点，结果会标志为，完全正常（0）、中间范围（1）和完全异常（2），呈现为A2T1（N）0等。委员会认为AT（N）系统将AD研究推进到个体化医学的方向，随着将来新的标志物（x）加入，结合遗传学和临床信息，帮助患者个体化治疗。ATX（N）都需在此框架下进一步研究、发现、积累、验证。

2．分期： 本框架对研究对象两方面的信息进行独立分期：一是用生物标志物进行疾病严重程度分期AT（N）；二是对认知损害进行严重程度分期（C）。委员会把淀粉样蛋白和Tau特异性地用于定义AD，不用于严重程度的分期。强调神经变性/神经元损伤标志物和认知症状，均不是AD特异性标志，仅用于严重程度分期。

（1）生物学分期：关于疾病的严重程度分期。委员会强调AT（N）生物标志物系统不提示特定的顺序，也不提示因果关系，仅仅是分类系统，并在此基础上对研究人群进行分组。A-T-（N）-表示不存在任何该系统标志物的状态，而A+T+（N）+则是一种重度的病理状态。通过这3个生物标志物的信息综合可以判断分期，异常越多则病理分期越高。

（2）认知功能状态分期：

①按认知综合征分期：认知综合征也不是AD特异性的表现，因此委员会也将其放入括号内（C）。认知功能变化与生物标志物变化一样是连续渐变的过程，委员会应用了“认知渐变谱（cognitive continuum）”避免把认知障碍强制性地划分为临床前、轻度认知障碍和痴呆3个独立群体。这个渐变谱包括无认知损害（cognitive unimpaired, CU）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆（dementia）等认知综合征，不需要AD的生物标志物证实其病因，仅表示严重程度。其中痴呆进一步分为轻度、中度和重度。

CU：所有人认为其认知表现是正常的，可以是临床判断也可以是基于认知评价的判断；认知评价与正常人群对比可以有轻微的问题但是与其本人预期的一贯的认知表现相同；主观认知障碍或者客观认知评价有点滴小问题。

MCI：认知表现低于周围知情者的预期，可以基于临床评价或者认知评价；认知表现低于人群正常水平，其认知表现可以不低于个人预期；认知功能或情绪行为与基线对比有下降，可以不表现为记忆下降，可以表现为突出的神经行为异常，独立日常生活能力不受影响，但是非常复杂的生活能力可以受轻微影响。

痴呆：认知障碍影响了多个认知域或者神经行为；认知功能障碍或者神经行为障碍导致明确的日常生活能力受损，不能完全独立地完成日常生活活动。痴呆又继续分为轻度、中度、重度。

特别强调MCI和痴呆可以是认知功能障碍，也可以不以记忆障碍为突出表现；轻度认知障碍和痴呆可以以认知障碍为核心表现，神经行为涉及的情绪行为改变常常同时存在或者是突出表现等。与2011年NIA-AA指南不同，这些认知功能分期是独立于生物标志的，比如不再诊断由于AD导致的MCI、由于AD导致的痴呆等（表1-1-2）。委员会把4个阿尔茨海默渐变谱的生物标志物分为a～d：a．A+T-（N）-；b．A+T+（N）-；c．A+T+（N）+；d．A+T-（N）+。强调患者的痴呆虽然有AD的生物标志，但是病理检查还可能发现导致痴呆的其他原因。

②按数字进行的临床分期：只适用于阿尔茨海默渐变谱中的个体。

Ⅰ期：主观的和客观的认知评价正常，没有认知或者神经行为的异常变化，无认知障碍（CU）。

Ⅱ期：无认知功能障碍者过去1～3年内有持续6个月以上的轻微的主观或客观认知功能障碍，可以是认知的问题也可以是与生活事件不相关的神经行为问题，比如情绪变化、焦虑、主动性变化等。

Ⅲ期：等同于MCI，独立生活基本能完成，但是非常复杂的日常活动可能耗时过长或者效率降低但是尚可完成。

Ⅳ期：轻度痴呆影响多个领域的实质性进行性认知障碍和（或）神经行为障碍。对日常生活功能有明显的影响，主要影响工具使用。不再完全独立完成日常生活活动，需要偶尔的援助。

Ⅴ期：中度痴呆进行性认知障碍或神经行为改变。对日常生活的功能有广泛影响，基本活动受损。不再独立，需要频繁的日常生活援助。

Ⅵ期：重度痴呆，进行性认知障碍或神经行为改变。临床面试甚至无法进行。由于日常生活功能受严重影响，导致完全依赖他人，基本活动包括基本的自我照顾受损。

NIA-AA研究框架与国际工作组（IWG）的共同点在于不论是否存在认知相关症状，同时存在异常Aβ和Tau被认为是AD，贯穿疾病发展过程；一致认为无论是脑的低代谢还是脑萎缩对于AD都不特异，不能用于诊断AD。不同点是2014年IWG AD的诊断需要综合生物标志物和临床表现，2018年NIA-AA框架更纯粹依赖生物学标志。另外关于生物学标志物的定义IWG把T-Tau定义为特异性标志，而此框架将其定义为神经损伤标志（N），而且加入了Tau-PET显像作为特异的生物标志。

委员会对于实施细则没有规定，比如没有规定一定用哪些成套的认知测验、脑脊液Aβ和Tau的划界值以及检测标准、PET以及MRI的解读方法、淀粉样蛋白和Tau的显像检测标准和方法。把淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老素1（PS1）或早老素2（PS2）这些外显率基本上为100%的基因携带者确定为病理改变明确的AD。尸检病理证实的事实是：“以记忆下降为主的痴呆对于界定AD病理改变既不敏感也不特异”。病理确诊的AD最初的表现可能仅仅是“情绪行为问题、语言、视空间和执行功能障碍”。一直被过度强调的MRI的脑萎缩也不是AD的特异性改变。因而本研究框架为临床研究提供了更好的定义研究对象的标准。委员会强调本“研究框架”主要用于观察性和干预性研究而非常规的临床诊治，在应用于临床实践之前需要经过全面的检验和修正。对于临床医生，在统一框架下分类研究对象、研究疾病过程无疑是充满希望的起点和挑战。 /hJAIf6R73qYTmpUABYhJRageSFGQuxWt6xPbPMORzKQGpZTQFW/Gc1opzmOUe/+