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Notch信号转导是一种在进化上极其保守的途径，在细胞选择、代谢、肿瘤发生和器官发育中具有至关重要的作用。Notch受体是一种跨膜蛋白，其胞外域由大量EGF重复序列和负调控区（negative regulatory region, NRR）组成，哺乳动物拥有4个不同的Notch受体（Notch1-4），Notch受体与邻近细胞上的配体结合后启动Notch信号转导。该配体驱动Notch受体的有序蛋白水解切割和Notch细胞内结构域（Notch intracellular domain, NICD）的最终释放，然后NICD易位至细胞核，在那里募集转录复合物以激活下游靶标基因。Notch信号与神经干细胞（neural stem cells, NSCs）的命运和维持有关，能够调节新生神经元的树突形态，并且通过改善树突可塑性促进记忆形成。基于Notch信号通路暂未发现选择性抑制剂，目前常用抑制剂为DAPT（合成化合物），一种γ-分泌酶抑制剂，而γ-分泌酶潜在底物除Notch蛋白外还有60多种其他蛋白。
Notch受体蛋白在进化上属于高度保守的Ⅰ型跨膜受体蛋白家族，最初在果蝇的发育研究中发现，其部分功能的缺失导致果蝇翅缘产生缺口（notch）并由此而得名，之后对Notch受体蛋白的大量研究显示，其广泛表达于各物种间，在不同物种间具有很高的保守性，对多种器官及细胞的生长发育起着不可替代的作用。在哺乳动物中，存在4种Notch受体（Notch1-4）及5种Notch配体[delta-like1 （Dll1）、Dll3、Dll4、jag1和jag2]，Notch受体是由2753个氨基酸残基组成，胞外区包括10～36个表皮细胞生长因子样（epidermal growth factor, EGF）重复序列、细胞膜旁的3个富半胱氨酸（cysteine-rich）的LIN-12/ Notch重复序列（LIN-12/ Notch repeat, LNR）、胞内区由RAM结构区、7个锚蛋白重复序列（ankyrin repeats, ANK）,2个核定位信号（nuclear localization signal, NLS）分布在锚蛋白两端、转录激活区（translational active domain, TAD）及一个PEST （praline-glutamate-serine-threonine-rich domain）序列组成。
在经典的Notch信号转导通路中，Notch前体蛋白在高尔基体被Furin蛋白酶（S1酶切）切割为成熟的Notch受体蛋白（异二聚体形式）并转运到细胞膜与邻近细胞上的配体相结合，激活Notch信号转导通路；再分别经由去整合素和金素蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease ; ADAM10、17 ; S2酶切），γ-分泌酶（γ-secretase）介导的水解过程，释放出Notch细胞内结构域片段（Notch intracellular domain, NICD）; NICD随后转入细胞核内与CSL （CBF1/ RBP-Jk/ Su （H）/ Lag1）结合，活化下游基因Hes （hairy/ enhancer of split）的转录表达，该基因编码核碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix, bHLH）蛋白，继续影响下游基因的表达，参与调控各谱系细胞的发育、增殖及凋亡。其中ADAM10介导的是与配体相关的Notch1信号转导通路，而ADAM17介导的是不依赖配体的Notch1信号转导通路，且ADAM10被证明在Notch信号转导通路中起着关键作用。对中枢神经系统Notch信号转导通路的研究，相对集中在胚胎发育阶段并已被广泛接受，即Notch信号转导通路不仅能调节神经干细胞（neural stem cell, NSCs）的自我更新，使其维持于未分化状态；同时在胚胎发育的晚期，还能促进神经胶质细胞的形成。而近期的研究显示Notch受体蛋白及其信号转导通路在调节成年大脑的功能上也起着重要作用：a．维持成年大脑中的NSCs的稳定状态。b．参与长期调控神经系统发生，调节树突形态及成年海马齿状回（dentate gyrus, DG）区新生神经元的复杂性。c.Notch信号转导通路能通过与p53共同作用，缩短端粒促进神经元凋亡。d．在神经元再生过程中抑制轴索的形成。e．淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）能通过稳定及上调Notch信号转导通路过程及相关因子（如NICD等）抑制神经元的分化。f. McDaniell、Joutel及Majewski等的研究结果显示，Notch信号转导通路中的关键因子的突变是引起Allagile综合征（Jag-ged1基因突变）、CADASIL病（Notch3基因突变）及Hajdu-Cheney综合征的重要原因（Notch2基因突变），虽然以上疾病都有不同的发病机制，但都具有认知功能的改变及神经退行性变化等特点。综上所述，所有证据都说明了Notch受体蛋白在成年大脑功能调节中的重要地位。
研究显示，Notch受体蛋白在前脑中的表达分布如下。Notch1受体蛋白主要分布于神经元、星形胶质细胞、祖细胞、室管膜细胞及内皮细胞中；Notch2受体蛋白可能分布于前体细胞及神经元中；Notch3受体蛋白可能分布于前体细胞中；Notch4受体蛋白分布于内皮细胞中。越来越多的证据提示，Notch受体蛋白及其信号通路与AD的发病机制有密切的关系：a. Berezovska等使用免疫组织化学技术发现散发性AD患者大脑中的Notch-1受体蛋白水平比正常组明显增高，尤其在海马区域的表达水平增高了2倍以上。b.Placanica等对正常野生型小鼠大脑中γ-分泌酶的活性分析结果显示，随着年龄的增加，γ-分泌酶切割Notch1的活性下降（可能引起神经退行性变化），而切割APP相关的活性增高（形成老年斑），这一结果支持在AD动物模型中Notch信号转导通路异常变化的假说。c．已证明早老素/γ-分泌酶与Notch受体蛋白及其信号转导通路之间的关系，即早老素/ γ-分泌酶通过酶切淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）产生Aβ这一老年斑的主要组成部分，其同样可以通过酶切Notch受体蛋白产生NICD，并介导下游的靶基因表达。d．将与AD相关的早老素突变位点转入原代培养的大脑皮层神经元中并进行检测，结果显示Notch信号转导通路相关因子发生改变。e．很多研究支持Notch受体蛋白及其信号转导通路与APP、APP与Numb （Notch信号转导通路的抑制因子）间的相互作用，最近的研究显示异常调节Numb后，Notch信号转导通路、早老素及APP的表达发生变化，并造成以AD为主的神经退行性变化。这表明Notch受体蛋白及其信号转导通路的变化与AD的发生具有密切的相关性。
早老素（PS）由位于人第14及第1号染色体的早老素1、2基因编码产生，为家族性老年痴呆（familial AD, FAD）的主要致病基因之一。在已明确的FAD突变中早老素突变占90% 左右，并且PS基因突变能相对提高Aβ 42 产量，并介导一系列病理变化，最终导致AD的发生。Shen等在条件性敲除成年小鼠前脑兴奋性神经元中的早老素基因模型中发现，早老素基因的条件性缺失会引起包括神经退行性变化及痴呆这些AD的标志性变化，亦从基因及分子生物学的角度证明了早老素与AD发病机制的重要关系，并提出了早老素假说。虽然众多研究都证明了早老素与AD的联系，但是其中具体的分子生物学机制至今仍未阐明，一定程度上限制了AD发病机制研究，也阻碍了寻找新的治疗方法。早老素是γ-分泌酶的重要组成部分之一，其余成分分别为，Aph-1、Pen-2、Nicastrin，早老素/ γ-分泌酶是一种广泛分布于全身各细胞中的蛋白酶复合体，能特异性切割包括β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）及Notch受体蛋白在内的多种Ⅰ型跨膜蛋白，释放底物蛋白的胞内功能域，并激活底物蛋白的信号通路，进而调控生物体的功能。
APP基因位于人第21号染色体，其编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白依次通过α-分泌酶、β-分泌酶及γ-分泌酶的膜外及膜内切割后，产生包括Aβ 40 和Aβ 42 的Aβ（其中Aβ 42 具有神经毒性）及APP胞内功能域（APP intracellular domain, AICD），而当APP基因突变产生过量的Aβ 42 沉积，即形成AD的重要病理变化之一老年斑。
随着越来越多的早老素/ γ-分泌酶底物的发现（大部分为调控细胞命运、迁移、神经突触生长等），因此推测早老素/ γ-分泌酶与AD发病机制的关系可能为其底物参与并调控。目前为止，包括APP和Notch受体蛋白在内共有91种蛋白被发现为早老素/ γ 分泌酶的底物，其中大部分为Ⅰ型跨膜蛋白，如Notch受体蛋白等，除外还有少数Ⅱ型跨膜蛋白，如GnT-V （β1,6-acetylglucosaminyl tranferease）等。早老素/γ-分泌酶的众多底物虽然其功能各异，但鉴于Notch受体蛋白及其信号通路在中枢神经系统中的作用和其与AD的密切关系，推测早老素/γ-分泌酶功能的紊乱可能异常调节Notch信号转导通路的正常功能，从而引起神经退行性变化并最终导致AD的发生发展。
缺氧诱导因子1 （HIF-1）作为转录因子，由HIF-α 与HIF-1β共同组成，可调控全身许多基因的表达，参与调节包括血管舒缩、血管发生、红细胞生成、铁代谢、细胞周期调控、细胞增殖及死亡及能量代谢等生物学过程。在正常氧浓度下，其活性成分HIF-1α经过脯氨酸羟化酶羟化，再由蛋白酶体降解。当氧浓度下降时，HIF-1 α与HIF-1 β结合，转录至核内与缺氧应答因子（hypoxia-response elements, HRE）结合，启动下游靶基因的转录，帮助细胞对低氧环境产生应答。研究表明，缺氧状态下HIF-1α广泛表达于大脑神经元、神经胶质细胞、室管膜及内皮细胞，且许多研究也证明了缺氧诱导HIF-1α通过多种机制，导致AD的发生。如激活的HIF-1α通过诱导凋亡基因及促炎性因子的活化，导致神经元死亡，并且HIF-1 α能提高β分泌酶主要成分BACE1的活性，令APP的产物Aβ增加，加快AD的发生发展。但是也有作者认为小量Aβ（2 μm或者50～100 μm含羞草氨酸）通过诱导HIF-1α保护神经元不受Aβ毒性的影响，并且过表达HIF-1α能激活HIF-1，从而抵抗Aβ 1-42 诱导的神经毒性。鉴于其分子机制的复杂性及不完整性，可能尚存在其他通路介导HIF-1α调控AD的发病机制。近年来，一些对诸如肿瘤、脊椎退行性变等疾病的研究中发现缺氧状态下HIF-1α可以通过激活Notch表达来抑制细胞朝特定方向分化，造成细胞异常增殖并早熟，进而促进疾病发生，这些结果给HIF-1α/Notch信号转导通路的相互作用提供了分子生物学上的支持，HIF-1α可能通过Notch信号通路引起AD的发生及发展，即HIF-α 能通过调控Notch信号转导通路（如各分泌酶活性及相关因子的稳定性等）从转录水平上调控靶基因的表达（Hes1、Hes 5）抑制神经元的分化，介导神经元凋亡；同时HIF-α 能通过调控Notch信号转导通路影响胶质细胞活化、Aβ沉积及其他AD相关病理变化（如神经突触的形态及突触可塑性的改变等），但Notch信号转导通路和缺氧与AD的相关性尚需进一步的研究证实。
Notch受体蛋白作为Ⅰ型跨膜受体蛋白家族，其信号转导通路结构虽然简单，但表达于全身各种细胞并影响各器官复杂的功能，以上各部分的叙述均提示了在中枢神经系统中Notch受体蛋白的重要作用，而我们对它的了解仍处于起步阶段。
总的来说，Notch信号转导通路参与了中枢神经系统中各种重要的生理活动，包括在胚胎发育阶段维持神经干细胞数量及前体细胞的分化等；在成年中枢神经系统中的研究虽处于起步阶段，但目前的研究提示其可能单独或与其他因子一起共同参与调节神经元存活等重要的功能，而这一假设为将来的研究提供了方向，即是否存在诱导因子影响Notch受体蛋白及其信号转导通路的活性？Notch是否在成年中枢神经系统的神经元存活及其他细胞的增殖或分化中扮演着重要的角色及参与其分子生物学机制？是否是早老素/γ分泌酶介导中枢神经系统退行性变化的直接底物？是否与其他分子或信号转导通路（如HIF信号转导通路）共同作用而导致神经退行性变化？更重要的是，了解Notch受体蛋白及信号转导通路在成熟神经元中的表达及功能对未来认识和治疗神经退行性疾病有极其深远的意义。