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近年来研究表明，Wnt信号分子与神经变性疾病如阿尔茨海默病的发生、发展过程密切相关。Wnt蛋白通过自分泌或旁分泌作用与位于细胞膜上的受体相结合，激活细胞内信号通路，调节靶基因的表达，在胚胎的发育过程中对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡均起到重要的作用。Wnt信号通路的异常激活往往与肿瘤发生相关。神经干细胞是一类来源于神经系统，具有自我更新能力，能通过不对称分裂产生各种神经细胞的多能干细胞。神经干细胞在体外已经成功的分离培养，但对于其增殖分化的调控机制目前尚不清楚。Wnt信号通路在胚胎神经系统的发育中起到了重要的作用。在这一复杂的生长发育过程中，Wnt信号通路对神经干细胞的作用更受到广泛的关注。本部分将Wnt信号通路的特点及其与阿尔茨海默病和神经干细胞之间的关系进行总结，为寻求AD有效的治疗方法提供一定的理论依据。
Wnt蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白家族，通过与细胞表面的几种受体和协同受体结合而激活不同的细胞内信号传导途径。其信号转导途径主要分为以下3种：Wnt/β-catenin途径、平面细胞极性（planar cell polarity, PCP）途径和Wnt/Ca 2+ 途径，这些途径可改变基因表达和使细胞骨架重组。当Wnt配体与其受体卷曲蛋白（frizzled, Fzd）和协同受体低密度脂蛋白受体5/6（low-density lipoprotein receptor 5/6, LRP 5/6）结合后，支架蛋白Disheveled （Dvl）和Axin在细胞膜上募集，同时形成信号小体，进而允许β-catenin在细胞质中积累，进一步发生核易位，并与T细胞特异性转录因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）和其他辅因子结合，从而调节Wnt靶基因的转录。在没有Wnt配体的情况下，在细胞质中酪蛋白激酶1α（casein kinase-1α, CK-1α）和GSK-3β等激酶能使β-catenin磷酸化而降解。第二个Wnt/PCP途径的激活则不需要协同受体LRP 5/6的参与，该途径首先通过激活小G蛋白家族（small GTPases）中的RhoA和Rac1，进一步激活其下游的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiledcoil forming protein kinase, ROCK）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）。第三个途径是Wnt/Ca 2+ 级联反应，其中Wnt与卷曲蛋白受体的结合使细胞内存储中Ca 2+ 释放以及磷脂酶C（phospholipase C, PLC）、钙调蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinaseⅡ, CaMKⅡ）和蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）的活化，进而调节转录和肌动蛋白重塑。Wnt信号通路是中枢神经系统发育的基础，其信号保持良好平衡是维持成熟突触所必需，且Wnt信号转导与树突和突触形成，突触可塑性和维持以及轴突寻路有关。Dkk1是一种衰老小鼠大脑中内源性分泌Wnt拮抗剂，作用于LRP 5/6，减少Wnt蛋白与Fzd和LRP 5/6的结合来抑制Wnt/β-catenin信号转导，进而致使突触损失和促进Aβ蛋白产生。
（一）经典Wnt信号通路——Wnt/β-catenin信号通路
Wnt是参与动物发育的重要信号分子，在胚胎诱导、器官发育、细胞增殖、分化凋亡、组织稳态和干细胞维持等方面都发挥了重要的调节作用。其中，经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路（canonical Wnt/β-catenin）作用最为广泛，研究显示，Wnt/β-catenin信号通路与多种神经系统疾病的发生和发展有关。其中，Wnt/β-catenin信号通路的异常尤以与AD的发病关系最为密切，本部分对Wnt/β-catenin信号通路与AD发病、Aβ毒性、Tau蛋白及神经炎症的关系等研究进展进行总结。
1．Wnt/β-catenin信号通路的组成： Wnt/β-catenin通路是一条高度保守的信号通路，Wnt蛋白是Wnt信号通路的起始蛋白，而Wnt蛋白属于Wnt基因表达的一种分泌型糖蛋白家族。根据Wnt信号转导的方式，Wnt信号被分为3种通路：经典的Wnt（canonical Wnt/β-catenin）信号通路，负责激活细胞核内的特定基因；Wnt-PCP（Wnt-planar cell polarity）信号通路，主要调控细胞骨架的重排；Wnt-Ca 2+ 信号通路，负责刺激细胞内钙离子的释放。研究发现，Wnt/β-catenin信号通路在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中参与神经诱导和早期胚胎发育。同时，众多研究还将Wnt/β-catenin信号通路与神经退行性疾病尤其是AD相关联。在Wnt/β-catenin信号通路中，最重要的启动因子是Wnt蛋白，最为重要的中心成分为β-连环蛋白（β-catenin）。
当Wnt蛋白不存在时，Wnt/β-catenin途径被抑制。胞内的支架蛋白Axin、adenomatouspolyposiscoli（APC）以及2种激酶，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）和Ⅰ型酪蛋白激酶（caseinkinase1, CK1）形成破坏复合物，进而介导的β-catenin的磷酸化。磷酸化的β-catenin随后被泛素介导的蛋白酶体识别并降解，使Wnt/β-catenin途径中断。
当Wnt蛋白存在时，Wnt/β-catenin途径被激活，Wnt与细胞表面受体（Frizzled）和膜辅助受体-低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density lipoprotein receptor related protein, LRP5/6）结合，进一步使散乱蛋白（dishevelled, Dvl或Dsh）聚集于细胞膜附近并与Axin结合，破坏APC/Axin/GSK-3/CK1形成的复合体，从而抑制他们介导β-catenin的磷酸化，稳定β-catenin。β-catenin进入细胞核并与转录因子（lymphoid enhancer-binding factor 1, LEF1）/T细胞因子（T cell factor, TCF）结合，引起Wnt靶基因的转录，参与生物体的生长、发育以及分化等活动。
2．Wnt/β-catenin信号通路与AD： Wnt/β-catenin信号途径对早期神经系统的发育、突触形成以及成熟神经系统的功能都是至关重要的。在不同的AD动物模型中均发现Wnt信号受损或被抑制。在AD患者大脑中发现Wnt/β-catenin信号途径被抑制，β-catenin水平下降，GSK-3β水平升高，造成Aβ大量积累，导致AD的发生。此外，在早老素1（PS1）突变的家族性早发性AD患者体内β-catenin降解增加。
相关实验还发现，石杉碱、穿心莲内脂等都可以通过激活Wnt/β-catenin途径实现对AD小鼠的神经保护功能，改善学习记忆功能，并降低其海马中Aβ异常沉积以及Tau蛋白的过度磷酸化。红景天苷通过影响Wnt/β-catenin途径调节骨髓充质干细胞向神经细胞的定向分化。姜黄素通过上调Wnt途径中Wnt3a和β-catenin的表达发挥神经保护作用。霍江涛等也证实利用川芎嗪激活AD大鼠脑内Wnt/β-catenin途径可明显改善其脑组织炎症。
上述研究结果都表明Wnt/β-catenin信号途径在AD的发生发展中起着关键作用。
3．Wnt/β-catenin信号通路与Aβ神经毒性： 神经系统内Aβ代谢异常是AD产生的关键。Aβ在体内主要有2种存在形式，Aβ 1～40 和Aβ 1～42 ，其中Aβ 1～42 毒性最大。体内Aβ主要源于β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein, APP）的裂解，其产生过程受3种分泌酶，即α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶的调控，α-分泌酶在Aβ结构域内水解APP从而抑制Aβ形成，而β-分泌酶和γ-分泌酶则促进Aβ形成。在Aβ清除方面，胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme, IDE）和肾胰岛素残基溶解酶（neprilysin, NEP）是最重要的2个降解酶。
在AD患者及动物模型中，Aβ的产生、降解以及其神经毒性都与Wnt/β-catenin信号通路有关。Tapia-Rojas等证实如果Wnt/β-catenin信号功能障碍，J20 TgAD小鼠以及正常野生型小鼠海马中Aβ 1～42 的产生都增多。在离体水平抑制Wnt/β-catenin途径同样可以增加细胞内Aβ 1～40 和Aβ 1～42 的含量。累积的Aβ通过抑制Wnt蛋白与细胞膜细胞表面受体结合，阻止Wnt/β-catenin信号通路活化，进而造成神经损伤。Liu等发现在LRP6基因缺失的AD小鼠模型中Aβ生成增多，表明AD的严重程度与Wnt信号功能障碍有关。在Wnt/β-catenin信号通路中，Aβ可与GSK-3β结合，降解β-catenin引起神经细胞毒性。同时，脑内沉积的Aβ又可以通过上调Dickkopf 1 （DKK1）的表达进而抑制Wnt/β-catenin信号通路，进一步导致Aβ清除速率降低，加速Aβ的沉积，如此反复，加重AD病程。反之，用Wnt3a等激活Wnt/β-catenin信号通路则可以促进脑内Aβ的清除，阻止Aβ介导的细胞毒性。在N2a细胞中，Wnt途径激活剂还可以通过促进β-catenin与TCF4结合进而抑制β-分泌酶（β-secretase or beta-site APP-cleaving enzyme, BACE）表达，降低Aβ浓度。此外，用药物（如锂）抑制Wnt通路的负调控因子GSK-3β活性，激活Wnt/β-catenin通路也可以缓解Aβ对大鼠神经元造成的神经损伤。运动可以通过调节Wnt/β-catenin信号通路，降低AD小鼠海马内Aβ含量和老年斑数量，延缓AD病程。在APP/Tau/PS1小鼠模型中，给予氟西汀可通过增加β-catenin含量及抑制GSK-3β活性，减少APP的裂解及Aβ的生成，起到神经保护作用。大量研究还指出，阿立哌唑、大麻二酚、亚硒酸钠等在发挥抗Aβ神经毒性作用过程中都与Wnt/β-catenin信号通路密切相关。传统中药成分淫羊藿苷、雷公藤氯内酯醇等也是通过激活Wnt途径修复Aβ造成的神经细胞损伤。
上述证据表明，Wnt/β-catenin信号通路与Aβ的沉积和神经毒性密切相关，Wnt信号通路功能异常会促进Aβ的产生，同时Aβ又可以抑制Wnt/β-catenin信号通路发挥神经毒性作用。
4．Wnt/β-catenin信号通路与Tau蛋白的磷酸化： AD最重要的病理特征之一，是神经原纤维缠结（neutofibrillary tangle, NFT），而神经原纤维缠结主要是由过度磷酸化的微管相关蛋白（microtubule-associated protein, MAP）组成。Tau蛋白是神经系统中含量最高的微管相关蛋白。正常的Tau蛋白处于一种磷酸化与去磷酸化的平衡状态，其与微管蛋白结合形成微管，进而增加微管和细胞骨架的稳定性。一旦Tau蛋白的平衡状态被打破，过度磷酸化的Tau蛋白会失去正常功能，容易聚集，产生神经原纤维缠结，造成神经损伤。
导致Tau蛋白磷酸化的因素有很多，如氧化应激、Tau蛋白基因突变等，其中最重要的就是蛋白激酶活性的增强。Tau蛋白发生磷酸化依赖于不同的磷酸激酶使其不同位点发生磷酸化，其中Wnt/β-catenin信号通路的重要组分GSK-3β也被称为Tau蛋白激酶Ⅰ，可以磷酸化AD患者脑中几乎所有的Tau蛋白。在AD患者的海马区域中GSK-3β活性异常增加，并促进Tau蛋白的磷酸化，磷酸化的Tau蛋白造成AD患者神经原纤维缠结。实验还发现，在Aβ刺激的大鼠海马或人皮质神经元中，GSK-3β被激活，造成Tau蛋白过度磷酸化，导致细胞骨架功能异常。反之，抑制GSK-3β活性则可以阻止Tau蛋白过度磷酸化，维持微管和细胞骨架的正常结构。介于GSK-3β对Tau蛋白磷酸化的重要作用，研究者们将其视为是预防AD的潜在靶点，许多药物都能够通过降低GSK-3β活性，保护神经细胞对抗Aβ的毒性作用。如锂通过抑制GSK-3β活性，对神经退行性疾病发挥神经保护作用。
此外，调节Wnt/β-catenin信号通路也可以影响Tau蛋白的磷酸化。Serrano等采用穿心莲内脂激活Wnt/β-catenin途径，可以明显降低AD小鼠模型脑内Tau蛋白的磷酸化水平。相反，在J20 Tg小鼠模型中，抑制Wnt途径，Tau蛋白磷酸化水平明显增加。Wang等也发现，在Aβ处理的PC12细胞中，激活Wnt/β-catenin途径可以降低Tau蛋白的过度磷酸化，降低Aβ的神经毒性。在SH-SY5Y细胞中过表达LRP5/6，激活Wnt途径同样可以降低Tau蛋白的磷酸化。采用葛根素激活Wnt/β-catenin信号通路，也可以降低Aβ诱导的SH-SY5Y细胞内Tau蛋白的高磷酸化，起到神经保护作用。
5．Wnt/β-catenin信号通路与神经炎症的激活： 随着AD机制研究的不断深入，越来越多的证据证实神经炎症在AD发病中的重要作用。此外，Aβ的异常沉积、Tau蛋白的过度磷酸化也与脑内炎症的诱导密切相关。小胶质细胞是中枢神经系统内主要的免疫细胞，在AD发生过程中发挥着“双刃剑”的作用。在AD早期，他可以通过吞噬清除受损部分，并释放神经生长因子和抗炎症因子起到神经保护功能。但随着AD病程的发展，小胶质细胞过度激活并产生大量炎症因子及活性氧，破坏血脑屏障从而成为加重AD的重要原因，也是AD神经炎症的主要表现。大量研究指出，小胶质细胞激活后会释放多种促炎症细胞因子如白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。这些细胞因子会引起神经元损伤或死亡，诱发及加重脑内的神经炎症，同时促进APP的加工和Tau蛋白的磷酸化，加速Aβ的异常沉积以及NFTs的形成，从而导致AD的发生。
Wnt/β-catenin信号通路在炎症反应中发挥着重要的作用，这种功能的实现往往依赖于与其他通路的交叉作用，如β-catenin是控制抗炎基因表达的激活物，同时又是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）的靶点。PPARγ 可以通过降低GSK-3β的活性激活Wnt途径。在AD中，β-catenin蛋白通过抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）途径降低促炎基因的转录。GSK-3β作为Wnt/β-catenin信号通路重要的负调控组分同时是NF-κB信号途径的正调节因子，参与神经炎症发生。
Tapia-Rojas等证实穿心莲内酯可以通过激活Wnt通路，改善AD动物学习记忆，同时抑制炎症的激活。霍江涛等也指出川芎嗪对AD大鼠神经炎症的改善作用使用过激活脑内Wnt/β-catenin途径实现的。此外，大麻二酚发挥抗AD作用时也是通过抑制GSK-3β活性，激活Wnt信号途径，缓解神经炎症。尼古丁通过激活Wnt/β-catenin途径降低Aβ沉积造成的神经干细胞的炎症反应。
目前，虽然AD发病机制尚未完全阐明，但大量数据证实Wnt/β-catenin信号通路参与了AD的发生与发展，并发挥了至关重要的作用。激活Wnt/β-catenin信号通路可以降低Aβ的沉积，减少Tau蛋白的过度磷酸化，抑制神经炎症的激活，从而达到保护神经系统的功能。鉴于该通路在AD中的重要作用，众多研究纷纷将激活Wnt/β-catenin信号通路作为预防AD的潜在靶点，并借此探究、开发治疗AD的新药物。但是目前很多研究都不够深入、成熟，因此仍需要大量的科研实验对其详细机制及应用进行进一步的完善，以期为AD的研究和防治提供更多理论数据。
（二）非经典Wnt信号通路
Wnt是分泌性蛋白，Wnt的受体为Frizzled或低密度脂蛋白相关蛋白（LRP），两者相结合时，就可以激活下游的信号通路。这些信号通路是一系列的，主要可以分为经典通路和非经典通路两组，非经典的通路包括PCP通路和Wnt/Ca 2+ 通路。Frizzled受体包括Frizzled-5、Frizzled-1等，Wnt配体包括Wnt8b、Wnt7a、Wnt7b、Wnt5a、Wnt3a、Wnt2b等，这些不同的配体会激活相应的不同受体。Wnt非经典通路的配体或受体基本上是Wnt5a或Friz-zled-5，当Wnt5a配体与其Friz-zled-5受体结合后就会激活下游的通路。当通路被激活以后，所形成的Wnt-Frizzled复合物接下来就会激活蛋白dishevelle （DVL）。对于Wnt的经典通路来说是控制细胞命运的通路，激活的DVL会使糖原合成酶激酶3β受到抑制，即糖原合成酶激酶3β增加，最终导致β-catenin的稳定性增强。β-catenin有较强的稳定性以后，会通过转导，进入到细胞核中，细胞核中有核转录因子TCF/LEF家族，β-catenin就会与核转录因子TCF/LEF家族结合，用这种通路来调节目的基因的转录。Wnt非经典通路有两种，在控制组织极性和细胞运动的PCP通路中，被激活的DVL会使RhoA、JNK、NLK这3种信号级联；在与心脏发育原肠胚形成期调节细胞的运动有关的Wnt/Ca 2+ 通路中，Wnt配体与rizzled受体结合后，激活PKC和CaMKII。研究Wnt信号通路较多的是与癌症和肿瘤有关的，Wnt信号通路也与神经精神类疾病息息相关，Wnt在神经系统中主要的作用是促进海马神经的发生、树突发育、轴突导向以及神经递质的释放等。