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PI3K/AKT信号通路是一条与增殖、分化和凋亡相关的信号通路。PI3K是磷脂酰肌醇3-激酶，分为IA和IB两个亚型，他们分别可以接收来自酪氨酸激酶连接受体和G蛋白偶联受体传递的信号，能够发挥类脂激酶和蛋白激酶的双重活性。AKT也叫作PKB （protein kinase B），是PI3K的下游分子，包括AKT1、AKT2和AKT3等至少3种存在形式。
相关的分子有，PI3K，AKT，mTOR（哺乳动物的雷帕霉素靶点），AMPK（AMP依赖的蛋白激酶），GSK-3（糖原合成酶3），PDK-1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1），CK2（酪蛋白激酶2），DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶），eNOS（内皮型一氧化氮合成酶），MELK（母体胚胎亮氨酸拉链激酶），S6 Kinase（核糖体s6激酶），PI4K（磷脂酰肌醇4-激酶），PIKfyve（磷酸肌醇激酶），PTEN（人第10号染色体缺失的磷酸酶），CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）等。
目前认为PI3K/AKT信号转导通路参与许多生物学功能，包括细胞代谢、细胞生存、细胞凋亡等。PI3K家族，是生长因子超家族信号传导过程中的重要分子，是一类特异性的催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）3-位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶，它与AKT构成细胞内一个新的信号转导通路。在此信号转导通路中，各种细胞因子可以使PI3K活化，引起AKT活化与细胞膜结合，在PI3K依赖激酶（PI3K-dependent kinase, PDK）的作用下，AKT的丝氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化被激活，从而进入细胞质和细胞核内，进一步激活细胞内的酶联反应，从而调节细胞的增殖、抗凋亡、细胞迁移、囊泡转运等生物学过程。目前的研究发现该通路可能参与脑老化、AD等疾病的发病过程，但是在其发生过程中的生物学机制需要进一步的研究。
PI3K是细胞内重要的信号转导分子之一。通过克隆筛选的方法，根据PI3K的亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类。其中第1类PI3K功能最为重要，本部分所述的PI3K指的都是第1类。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成的异二聚体，可被具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）活性的膜受体和非膜受体如Src等蛋白激酶激活，神经生长因子、胰岛素等细胞外信号激活。未激活的PI3K游离于细胞质内，活化的PI3K主要结合在胞膜上。PI3K激活后可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3,4-biphosphate, PI-3,4P2）及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PI-3,4,5P3），它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与AKT的PH（pleckstrin homology）区结合来激活AKT。AKT处于这一通路的中心环节，AKT活化后通过促进Bad（Bcl-2家族促凋亡成员之一）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Caspase 3、糖原合酶激酶-3 （glycogen synthase kinase-3, GSK-3）等下游底物磷酸化从而发挥广泛的生物学效应。
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为Ⅰ类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型（isotype），然而目前已知的6种调节亚基，大小从50～110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α、β、δ、γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I（Ang1）和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点（docking site）。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白（adaptor protein）。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS），来促进PI3K的结合。相似的，当整合蛋白integrin（非RTK）被激活后，黏着斑激酶（FAK）则作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。
AKT又称蛋白激酶B（protein kinase B, PKB），是1991年Jones等发现的一种相对分子质量大约为60000的蛋白激酶。因与蛋白激酶A和蛋白激酶C具有很高的同源性（分别是68%和73%），故称PKB。PKB被证明为反转录病毒AKT癌基因编码的产物，故又称为AKT。它是一种Ser/Thr蛋白激酶，大约由480个氨基酸残基构成，是PI3K信号通路调节细胞生长和细胞迁移功能的主要下游信号分子。人类的AKT包括3个亚型AKT1、AKT2和AKT3，在脂酰肌醇依赖的蛋白激酶（phosphoinositide-dependent protein kinase, PDK）的协同作用下，PIP3可与AKT结合，导致AKT从细胞质转位到细胞膜，在PDK的协同下使AKT的Ser473和Thr308两个结构位点磷酸化，使AKT充分激活，而AKT激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提。激活的AKT返回到细胞质或细胞核内，可以磷酸化、活化或者抑制许多调节细胞功能的下游调节蛋白。目前研究AKT主要通过促进Bad、mTOR、Caspase 3、GSK-3等下游底物磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括抗凋亡、促细胞生存等。
AKT是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。AKT的Ser473可以被PDK1磷酸化。PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-AKT的编码产物，故又称AKT。
AKT是一类AGC家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，其主要具有3个结构域：PH结构域（对PIP3有亲和力，因此对于和胞膜的结合至关重要）；催化结构域；调节结构域。Thr308和Ser473分别位于后两个结构域上，PH和催化结构域在不同的AKT异构体中都是相对比较保守的。哺乳动物中AKT有3种主要的异构体，AKT1、AKT2、AKT3。AKT1在组织中有广泛的表达，AKT2主要在肌肉和脂肪细胞里表达。AKT3主要在睾丸和脑中表达。随着研究的深入，还发现了一个在疏水结构域存在截短形式的剪切可变体AKT3-（γ1）， AKT的磷酸化底物众多，但一般在底物的磷酸化（丝/苏氨酸，S/T）位点附近都有一个保守的基序（motif）序列，R-X-R-X-X-S*/T*，其中R代表精氨酸，X代表任意氨基酸。基于这种保守性，那么借助于这样的Motif抗体就为系统地研究AKT下游信号通路提供了帮助。
细胞生长发育过程中一直都发生细胞凋亡。在生命成熟期，细胞凋亡的速度会降低，但是在老年期细胞凋亡速度会增加；在老龄过程中，随着神经细胞新陈代谢过程中产生自由基等代谢物的累积，导致氧化性应激反应，引起线粒体通透性的改变，从而引起细胞凋亡，最终导致神经系统的疾病发生，如AD、PD等。因此，提高神经元的存活可以实现缓解或治疗这类疾病的目的。影响神经元存活的因素很多，包括各种神经营养因子、胰岛素和胰岛素样生长因子-1等，这些蛋白通过与受体结合引起信号转导，从而影响细胞的新陈代谢。PI3K/AKT信号通路是细胞存活的重要通路之一，其中AKT/PKB、环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）、叉头转录因子（FOXO）、核因子κB（NF-κB）等是PI3K/AKT通路中的重要分子，它们通过调节凋亡相关蛋白如Bcl-2、Bax等因子的表达水平，实现对细胞生存的调节。在AD疾病的研究中发现，海马神经元由于AKT/PKB表达的减少，使BAD和CREB的磷酸化减少，导致神经元处于凋亡或凋亡前期状态。可见，PI3K/AKT信号通路与AD的发生与发展具有一定的联系，通过改变PI3K/AKT信号通路的作用可以实现对AD发病机制的调节。
在AD等脑老化疾病的大脑内，部分脑区会出现神经元数目明显减少的变化，这些变化主要是由于细胞凋亡等原因引起的，而引起细胞凋亡的因素很多，其中包括氧化性应激反应、谷氨酸兴奋毒性作用、神经营养因子缺乏、DNA损伤以及功能结构改变的蛋白质聚集等。在引起细胞凋亡的机制中，最终都是通过引起线粒体膜通透性的改变，导致细胞凋亡，最终引起神经系统疾病的发生，如AD、PD等。而PI3K/AKT信号通路对线粒体膜通透性蛋白Bcl-2、Bax等蛋白表达水平确实存在调节的作用。而且还有的研究表明通过P38活化的介导作用使PI3K/AKT的抑制诱导神经元的凋亡。可见，通过调控PI3K/AKT信号通路的活性可以实现对线粒体膜通透性的调节，从而影响细胞的凋亡，最终达到改善老龄化记忆功能减退的目的。
另外，目前对AD产生的特殊病理结构形成机制的研究发现，这两个结构的形成过程中也可能有PI3K/AKT信号通路的参与。研究发现sAPPα 就会刺激PI3K/AKT/GSK-3β的存活信号通路，但是β淀粉样蛋白（Aβ）低聚体会阻断这个信号转导通路，从而导致特殊部位神经元的易损伤性增加。还有的研究发现胰岛素可以通过PI3K/AKT信号通路调节早老素1的局部定位，从而实现对Aβ病理改变的调节作用。这些说明PI3K/AKT信号通路可能参与淀粉样蛋白的代谢过程。
此通路除了对淀粉样蛋白产生有影响，而且对神经元突触可塑性也有影响。在大脑衰老的过程中，不同部位神经元的突触可塑性改变目前还存在一定的争议。有的学者研究认为在小鼠的整个生命周期其大脑的锥体细胞突触是呈现增加的趋势，但是到后期8～20月龄以后突触相对是稳定的，也有的学者认为在老龄期不同部位的神经元突触可塑性出现紊乱。在AD后期会出现学习记忆能力严重低下，可能也是神经元之间形成的突触结构的严重丢失所导致。有研究表明，在AD中Aβ可以介导突触可塑性的改变和记忆能力的快速降低。也有研究证实在PI3K/AKT信号通路中的mTOR蛋白通路的活性也参与神经元树突的发育和树突棘的形成过程。这些说明PI3K/AKT信号通路与突触的可塑性密切有关，也有研究认为可以通过影响PI3K/AKT/mTOR信号转导轴的活性程度进行治疗AD的方案之一。而且在精神病患者中，PI3K/AKT信号通路活性的减弱可以部分解释认知能力的降低、突触形态的异常等。
PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞周期的经典通路之一，对于细胞分裂、分化、存活、肿瘤发生有重要的调控作用。越来越多的研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路在中枢神经系统也扮演着各种重要角色，其异常也与中枢神经系统的许多疾病密切相关。
（一）PI3K/AKT/mTOR信号转导通路的组成
1．PI3K为主导的启动系统： 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。多种生长因子和神经营养因子都能启始PI3K的激活过程，如表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）、胰岛素、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）、钙离子、钙调蛋白（calmodulin, CaM）。当这些生长因子信号与酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）等跨膜受体的胞外结构域结合后，受体发生自身磷酸化，PI3K即被募集到受体磷酸化部位，催化质膜表面的磷酯酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate, PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4，5-trisphosphate, PIP3），PIP3作为第二信使进一步激活下游AKT信号分子，启动PI3K/AKT通路。
2．AKT/mTOR为核心的调控节点： 蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）又称AKT，是一种胞内丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶。PI3K被激活在质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与细胞内AKT结合，AKT从胞质转移至细胞膜内侧磷酸化从而激活。活化的AKT可使细胞质及细胞核内的一系列底物发生磷酸化，其中最重要的底物之一便是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）。
AKT可直接或间接磷酸化mTOR从而激活mTOR。mTOR激活后，形成mTOR复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1, TORC1），是PI3K/AKT下游的核心组件。mTOR通过调控多种在翻译过程中有重要作用的蛋白，如真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白（eukaryotic translation initiation factor 4E binding proteins, eIF4EBP）和p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6 kinase, p70S6K），启动各类蛋白质合成。
3．PTEN为主的负调控机制： 磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）编码的蛋白PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路的天然抑制因子。它能够将PIP3脱磷酸化变为PIP2，从而抑制PI3K/AKT通路在细胞膜上的启动程序。在PTEN活性下降的情况下，该通路活化增加，细胞表现为凋亡减少，细胞生存和增殖活跃。因此PTEN是该通路最主要的负调控机制之一。
（二）调控神经细胞多个生理过程
PI3K/AKT/mTOR通路激活能激活/抑制胞内各种蛋白磷酸化，调控神经细胞存活/凋亡、自噬、神经发生及神经细胞增殖以及突触可塑性。
1．细胞存活和自噬： AKT激活能够抑制细胞凋亡通路。AKT可磷酸化Bcl-2相关细胞凋亡促进因子（bcl2-associated agonist of cell death, BAD），从而能够抑制细胞凋亡途径的起始过程，抑制凋亡通路激活，减少细胞凋亡。
总体来说，PI3K/AKT/mTOR激活抑制自噬进程，是自噬调控的主要节点。激活的mTORC1能够催化一系列自噬启始蛋白磷酸化，从而抑制自噬的形成。此外，mTORC1也能抑制参与自噬相关蛋白合成的转录因子，减少自噬发生。
2．神经发生及增殖分化： PI3K/AKT/mTOR通路缺乏抑制时，神经前体细胞的细胞周期间期加速，迅速进入分裂期，从而加快了神经元细胞的增殖和分化，对于神经发生及神经细胞增殖分化有重要的调节作用。
3．突触可塑性： 突触可塑性增加表现为长时程增强（long-term potentiation，LTP），反之则表现为长时程抑制（long-term depression, LTD）。LTP的发生，需要激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体，从而促进α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA）受体插入突触后膜。一方面，mTOR能增加LTP相关蛋白的表达，PI3K也能结合AMPA受体，引导其在膜上的分布。NMDA受体激活导致钙离子内流和钙调蛋白激活的也能激活PI3K，相互促进。此外，AKT将磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）固定于突触后膜，从而招募AMPA受体的对接蛋白，促进AMPA受体在突触后膜的固定。因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路在多个节点调控神经元突触可塑性。
（三）PI3K/AKT/mTOR信号转导通路异常与AD
研究表明，AD与PI3K/AKT/mTOR异常激活相关。AD患者脑组织的神经原纤维缠结和过度磷酸化Tau蛋白常与该通路下游的p70S6K增加同时出现。且p70S6K的总量、磷酸化程度与Tau蛋白总量和磷酸化Tau蛋白量成正比，故Tau蛋白的翻译合成与过度磷酸化均与mTOR的激活相关。但p70S6K导致Tau蛋白增加及过度磷酸化的机制尚不明确。有研究者提出，Tau蛋白的mRNA属于5′-Top mRNA（5′-terminal oligopyrimidine tract mRNA），mTOR激活后能选择性地促进此类mRNA启动的翻译，通过促进Tau的翻译来上调Tau蛋白表达量。同时，mTOR通过磷酸化作用和抑制蛋白磷酸酯酶2A（Tau脱磷酸的关键酶）活性来增加Tau蛋白磷酸化程度。动物实验也表明3xTg AD模型小鼠与S6K1敲除小鼠杂交的后代的mTOR通路激活被抑制，其Aβ沉淀、Tau蛋白磷酸化以及记忆损伤均减少。且雷帕霉素、西罗莫司脂化物等mTOR抑制剂都能对抗AD模型动物脑内Tau蛋白引起的神经元损伤。
此外，Tau蛋白也是AKT的磷酸化底物之一，AD脑内的AKT过度激活，也是Tau蛋白过度磷酸化的原因之一，且AD患者脑内的真核起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E, mTOR下游蛋白）高出正常人100倍，mTOR可能通过激活eIF4E增加Tau蛋白合成的转录过程。
另一方面，PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，神经元自噬水平受到抑制，无法及时清除胞内堆积的Aβ和Tau蛋白，也一定程度加重了AD脑内的淀粉状蛋白斑产生和神经原纤维缠结。
因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活与AD的发病密切相关。以往治疗致力于清除斑块，但这种思路并未取得突破性进展。近年来的研究提示AD的发生与神经元过度活跃相关，过度活跃的神经元不断传递错误的神经信号，导致脑内的信号处理环路损伤，促进Aβ沉积。PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，一方面，导致神经元的过度活跃，传递错误信号，产生损伤，同时促进Aβ沉积；另一方面，抑制自噬对Aβ的清除作用。即增加斑块形成，减少斑块清除，这无疑为临床治疗AD提供了一个新方向。
糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）为丝氨酸/苏氨酸激酶，因磷酸化糖原合成酶而得名。GSK-3β发挥生物学作用主要通过磷酸化调节、细胞内定位调节及结合蛋白的调节3种方式，其作用底物多达50多种，主要包括各种结构蛋白、调控代谢蛋白酶类以及转录因子，最常见的有微管相关蛋白Tau、β-连环蛋白（β-catenin）和环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）等。GSK-3β的活性也受磷酸化调控，其氨基端的丝氨酸位点（Ser9）磷酸化后其活性受抑，蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶A（PKA）可磷酸化此位点抑制其活性；而酪氨酸位点（Thr216）磷酸化后可增强其活性。中枢神经系统富集GSK-3β，其通过磷酸化代谢酶、信号蛋白、结构蛋白和转录因子参与各种神经元功能，与多种中枢神经系统疾病相关，如AD。研究发现，GSK-3β可通过调控多条信号转导通路，参与与AD发生发展密切相关的β-淀粉样蛋白（amyloid protein β, Aβ）的生成、Tau蛋白的磷酸化、神经元细胞的凋亡及炎症反应等病理过程。
早在1997年研究发现，AD患者大脑中GSK-3β高表达，说明GSK-3β可能参与了AD的发病过程，其后人们对GSK-3β在AD中的作用及机制展开了深入的研究。在动物及细胞实验中观察到了与AD患者相同的结果，也证实GSK-3β的异常激活可以引起Aβ生成增多、Tau蛋白的过度磷酸化、诱导凋亡及参与炎症反应等，而其上述作用的发挥与其调控多条信号通路有关。
（一）PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的构成与活化
PI3K/AKT/GSK-3β由磷脂酰肌醇3-激酶（phoshoinositide 3-kinase, PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B, PKB, AKT）、GSK-3β这3个信号分子组成。正常情况下，活化的PI3K会在细胞膜产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3），即第二信使。PIP3与含有PH结构域（pleckstrin homology domain）的AKT相互作用，使AKT在磷酸肌醇依赖性激酶（phosphoinositi dedependent kinase, PDK）的作用下发生Ser308位点的磷酸化，进而活化AKT。GSK-3β可与活化的AKT结合，诱导GSK-3β向细胞膜转位，及GSK-3β氨基端的Ser9位点发生磷酸化，使之失活。
GSK-3β与活化的AKT结合后失活，进而影响GSK-3β下游底物如核因子κB （nuclear factor κB, NF-κB）、胰岛素受体的表达。有研究证明GSK-3β通过PI3K/AKT通路的失活调节Tau蛋白和Aβ的生成。PLASCHKE等研究证实，AD病理改变与脑组织内胰岛素表达水平异常、胰岛素信号转导通路异常有关，而胰岛素信号通路异常与胰岛素抵抗导致的PI3K蛋白活性下降、GSK-3β蛋白活性增高密切相关。
1．Wnt信号通路： Wnt信号途径是由Wnt特异性跨膜受体卷曲蛋白（frrizled，Frz）、蓬乱蛋白（dishevelled, DSH）、GSK-3β、轴蛋白（Axin）、大肠腺瘤样息肉基因（APC）、β-连环蛋白（β-catenin）、T细胞因子/淋巴样增强因子（Tc/fLef）及其他一些基因的表达产物共同构成。β-catenin在Wnt信号通路活动完成过程中起关键作用，Wnt可与其膜受体的Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain, CRD）结合，这一作用可抑制DSH对β-catenin的降解，从而使β-catenin在细胞质中积累，而β-catenin可进入细胞核影响转录因子TCF/LEF，进而调节靶基因的表达。GSK-3β在β-catenin的降解中起关键作用，GSK-3β是DSH的下游分子，DSH激活可抑制GSK-3β的活化，而GSK-3β的失活可抑制β-catenin的磷酸化，保留其活性，因此GSK-3β是Wnt信号通路的重要分子。
SCALI等在体外大鼠皮质神经元中的研究发现，抑制Wnt/β-catenin信号转导途径，可增加GSK-3β的活性，从而降低β-catenin的水平，并通过下调Bcl-2和上调Bax的表达促进细胞的凋亡。GSK-3β是Wnt信号通路的一个重要负调控因子，用锂抑制GSK-3β活性后，β-catenin的水平会增高激活Wnt信号通路来保护大鼠的海马神经元免受Aβ引起的损伤；而且用锂处理后可以预防Tau蛋白过度磷酸化和纤维缠结的形成。
2．BDNF信号通路： 在哺乳动物脑中神经营养因子（brain-derived neurotropic factor, BDNF）表达最高的是海马，海马是大脑中与空间学习和记忆相关的结构。BDNF的表达受环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的调控。有研究证明，激活GSK-3β能够导致CREB靶向基因表达的下调（如BDNF），而抑制GSK-3β能够改善认知功能受损。由上述研究可知GSK-3β可能会通过影响CREB进而影响BDNF参与AD的发生与发展。
（二）PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与AD
1．GSK-3β信号通路调控Aβ的生成： Aβ级联假说认为Aβ是AD发病的关键分子，GSK-3β的活性增加可以促进Aβ的形成和异常聚集，而异常聚集的Aβ反过来也可以通过增加GSK-3β的活性，引起N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA）的兴奋毒性明显增强，进而加剧AD的病理发生、发展。
Aβ由β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein, APP）水解而来，APP水解包括非淀粉样蛋白水解途径和淀粉样蛋白水解途径，其分解的关键酶分别为α、β和γ 分泌酶。GSK-3β对APP及其分解过程的关键酶均具有调控作用。APP是GSK-3β的底物，其分解代谢受GSK-3β的调控，GSK-3β可使其分解更倾向于淀粉样蛋白水解途径，最终大量生成Aβ。研究发现，GSK-3β还可以调控APP的表达水平，如GSK-3β与一种新的肽脯氨酰异构酶Pin1（protein interaction with NIMA1）结合并相互作用，抑制其生物活性后，可降低APP的表达水平。在非淀粉样蛋白水解途径中，APP被α 和γ 分泌酶依次水解。GSK-3β可通过抑制金属蛋白酶（ADAM）的活性来下调α 分泌酶复合物的活性，抑制APP的非淀粉样蛋白水解。在淀粉样蛋白生成途径中，APP首先被β分泌酶切割，随后在γ 分泌酶的作用下释放出Aβ 40 或Aβ 42 。β分泌酶是一种天冬氨酸酰蛋白酶，又名BACE1（β-site APP cleaving enzyme 1），其活性位点位于膜的内侧。抑制GSK-3β可通过NF-κB信号传导机制减少BACE1介导的APP剪切。Ly及其同事的研究结果表明抑制GSK-3β的活性可有效降低BACE1介导的APP蛋白的淀粉样蛋白水解途径作用，从而减少Aβ的生成、沉积以及神经炎性斑块的数量，最终可以增强转基因小鼠的学习和记忆能力。γ 分泌酶复合物由APH1（前咽缺陷蛋白-1）、PEN2（早老蛋白增强子-2）及Nicastrin（NCT）外，Presenilin蛋白（PS1和PS2）是催化的核心组成成分，而PS1是GSK-3β的底物，GSK-3β可通过PS1调控γ 分泌酶的活性，从而促进Aβ的生成过程。
2．GSK-3β参与Tau蛋白的磷酸化： NFTs是AD的另一个病理学特征，由过度磷酸化的Tau蛋白形成。正常生理状态下，Tau蛋白在蛋白激酶和蛋白磷酸化酶的共同调解下，处于磷酸化水平的动态平衡状态，从而维持正常的生理功能。在病理状态下，Tau蛋白的动态平衡被打破，导致Tau过度磷酸化，Tau过度磷酸化导致其从微管分离，聚合形成双螺旋纤维（paried helical filaments, PHF）最终形成NFTs。目前为止，已知的功能相关的磷酸化位点有丝氨酸和苏氨酸，这些位点的磷酸化与去磷酸化在AD中扮演了重要的角色。作为Tau蛋白高度磷酸化的上游信号分子，GSK-3β被认为是AD发生过程中Tau高度磷酸化的关键激酶，它可催化Tau蛋白上多个丝氨酸或苏氨酸位点的磷酸化。研究发现在AD转基因小鼠实验中，在脑组织的NFTs中可以检测出较高的GSK-3β蛋白表达。另有研究发现，Ⅰ型钙蛋白酶（Calpain Ⅰ）可以水解GSK-3β的C末端结构，导致GSK-3β的活性增强，从而引起Tau的过度磷酸化和AD的发生。
3．GSK-3β与凋亡： 细胞凋亡是AD脑内神经元的重要病理改变，有研究发现AD患者脑组织内存在较多TUNEL染色阳性的凋亡神经细胞，且主要为神经元细胞。GSK-3β可通过Wnt信号通路而调控神经细胞凋亡。PI3K/AKT信号通路是细胞存活的重要通路之一，其中AKT/PKB、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）、NF-κB等是PI3K/AKT信号通路中的重要分子，它们通过调节凋亡相关蛋白，如Bcl-2、Bax等因子的表达水平，实现对细胞生存的调节，其中磷酸化的AKT通过促进丝氨酸/苏氨酸残基底物磷酸化而发挥抗凋亡的作用。GSK-3β是PI3K/AKT信号通路的下游分子，通过Bcl-2家族抗凋亡蛋白Mcl-1（myeloid cell leukemia-1）磷酸化来诱导凋亡。GSK-3β可以抑制促存活转录因子如热休克因子（heat shock factor 1, HSF1）、热休克蛋白70（heat shock protein, HSP70）、CREB及Bax凋亡基因，最后引起细胞凋亡。由此可见，GSK-3β定在凋亡的信号转导途径中起着不可或缺的作用。
4．GSK-3β与炎症： 小胶质细胞激活所诱导的炎症反应是各种慢性中枢神经退行性疾病的发病机制之一。许多体内外研究发现GSK-3β通过作用NF-κB、CREB等下游底物来调节部分炎症介质的生成，如白细胞介素-6 （IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF-α）。同时GSK-3β还能降低抗炎细胞因子IL-10的产生。而GSK-3β抑制剂可以显著抑制小胶质细胞增殖、迁移，发挥神经保护作用。
GSK-3β通过多条信号通路调控Aβ的生成、Tau的磷酸化、细胞凋亡及炎症等而参与AD的病理学过程，而GSK-3β抑制剂能够逆转AD转基因动物的认知及病理变化，说明GSK-3β在AD发生发展中起着关键性的作用，因此以GSK-3β为靶点开发防治AD的药物具有重要的临床意义。