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AD的病因至今未完全清楚，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素包括遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等可能参与致病。AD的发病机制目前主要有β淀粉样蛋白（beta-amyloid, Aβ）学说、Tau蛋白学说、神经血管学说等。随着研究的不断深入，细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎症机制、线粒体功能障碍、细胞自噬等多种学说被提出，为我们进一步认知AD提供了更广阔的思路。
根据是否有家族史又可分为家族性AD（familial Alzheimer's disease, FAD）和散发性AD （sporadic Alzheimer's disease, SAD）。在FAD中，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素（PS）已是明确的致病基因，对于占PD90%以上的SAD，主要的影响基因包括载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）基因、簇集蛋白（clusterin, CLU）基因、补体受体1（CR1）基因和磷脂结合网格蛋白装配蛋白（PICALM）基因等。随着AD遗传研究方面的发展，许多新的与AD相关基因位点被发现，包括胆固醇代谢基因（包括CH25H、ABCA1和CH24H），甾醇氧-酰基转移酶1（Soat1）和前列腺素内过氧化物合酶2（Ptgs2）以及血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme, ACE）基因等，然而也有研究表明胆固醇代谢基因、Soat1对AD发病影响不大。近年也有研究表明，微小RNA（microRNA）与AD的发病机制密切相关，microRNA在AD及基因翻译表达中扮演重要角色。人体19号染色体中ApoE4基因是人体正常基因。李国辉等通过研究发现，在AD发病提前的患者中，ApoE4基因出现频繁，且患AD概率与ApoE4基因的频繁出现率成正相关，是发生AD的危险因子，人体中22号染色体中SLC25A38基因是一种氨基酸载体。有研究发现，SLC25A38蛋白与神经元退行和神经细胞的凋亡密切相关，该蛋白介导线粒体基质与膜间隙，以及膜间隙与细胞质之间的溶质转运，是线粒体正常工作所需的物质保障。如果SLC25A38基因发生突变，它的功能受损，会导致脑内物质失衡，发生神经系统性病变。
Aβ是由其前体蛋白（β-amyloid precursor protein, APP）切割加工后形成的。APP是体内广泛存在的一种跨膜蛋白，现研究已经明确APP可以经由外排和内吞2条途径进行切割分解，介导外排途径的分泌酶是α-分泌酶，它主要水解APP687和688氨基酸残基间的肽键，形成不含完整Aβ片段的α-APPs, α-APPs可以抵抗兴奋性氨基酸毒性，保护神经存活，这条途径是正常生理条件下进行APP分解的主要途径。而内吞途径是由β-分泌酶和γ-分泌酶介导的，APP经过这2个酶的序贯切割后形成大量的Aβ 40 和少量的Aβ 37 、Aβ 38 、Aβ 39 和Aβ 42 ，在这所有的产物中Aβ 42 是最易发生聚集的。Aβ 42 是一种不溶性多肽，更易形成老年斑；Aβ 40 则更易形成典型的纤维。AD患者脑中APP主要经β分泌酶途径降解，产生不溶性的Aβ片段导致Aβ寡聚体形成、沉积，产生神经毒性，同时引发由脑内胶质细胞参与和介导的炎症反应，造成脑内神经细胞的损伤和死亡，最终导致AD的发病。
Aβ不仅可由脑实质的神经元、胶质细胞等产生，还可由血管内皮细胞等多种细胞生成。脑实质内外的Aβ可以通过血脑屏障（blood brain barrier, BBB）进行交换。Aβ主动转运跨越BBB与多种蛋白受体有关。晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation endproducts, RAGE）使血液中的Aβ跨越BBB进入脑实质，在大脑中沉积，而AD患者脑组织内表达上调，且与疾病的严重程度及年龄相关。脑实质内的Aβ由低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor related protein, LRP）-1运输到血管内皮细胞上，再由三磷腺苷（adenosine triphosphate, ATP）结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette, ABC）转运体从血管内皮细胞运输进入血液。研究表明，AD患者脑血管内皮细胞上ATP结合盒转运蛋白G2 （ABCG2）表达升高。当Aβ跨膜转运的功能障碍，影响脑实质内Aβ产生和降解失衡，通过直接神经毒性或者介导炎症反应，同样导致AD的发生。
APP在细胞内大致的分解切割途径如下：在内质网合成的APP在经过高尔基体的修饰加工后被运往细胞膜表面，在细胞膜表面的APP大部分被α-分泌酶切割，而没被切割的APP则通过其胞质尾与衔接蛋白AP2相互作用，经过网格蛋白介导的内吞重新被运回内体。运回内体的APP又会被进一步运往溶酶体或者重新被运回高尔基体并再运送到细胞膜表面。
APP在细胞内的循环通路指出，通过内吞途径进入细胞的APP会被分选到不同的细胞器内，如高尔基体、质膜、内体、溶酶体。而β-内分泌酶对APP的切割分解主要发生在内体。因此，APP是否被分选运输到内体以及在内体内驻留时间的长短对Aβ 42 生成起着决定性作用。在生理状态下，分选到内体的APP借助于囊泡分选蛋白-10（Vps10）家族的成员分选蛋白受体（SorLA）以及逆膜运输复合体（retromer）被逆向运输到高尔基体，除此之外，SorLA还会进一步保持APP驻留于高尔基体内，从而避免其被进一步分解切割为Aβ 42 。
Retromer的主要功能是介导蛋白从内体逆向运输回高尔基体，无论是新合成的蛋白还是被检索重新利用的蛋白均受其分选转运，也就是说，Retromer在整个分泌途径中扮演着分选者的角色，现研究表明Retromer在Wnt的分泌、细胞自噬的清除、磷酸水解酶的检索中都占有重要的地位。
2005年，研究者就已经发现AD患者海马区Vps35和Vps26的含量较正常人明显减少；随后的动物实验也证明将Vps26敲减会导致小鼠脑部Aβ表达增加、海马区突触功能下降，最终出现记忆的损害。这些研究都表明Retromer的功能受损对AD的疾病发生有着不可推卸的责任。由此可见APP的正常切割、运输、降解是AD的早期防线。
细胞外大量老年斑的形成及细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD特征的病理改变。异常过度磷酸化的Tau蛋白是NFTs最主要的成分，已有研究表明异常的Tau蛋白大量聚集于退行性病变的神经元与AD患者的病程进展呈正相关。由此可见Tau蛋白在细胞内大量聚集是导致AD患者发病并进一步促进疾病发展的关键因素。
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它可以与微管蛋白结合并促进其形成，与成型的微管结合保持其稳定性，而异常磷酸化的Tau蛋白与微管结合的能力仅仅是正常的1/10，并丧失了稳定微管的能力，不能正常促进正常微管装配功能，还与具有生理功能的Tau蛋白竞争结合，他们大量聚集并形成成对螺旋丝（paired helical filaments, PHF），并从微管上夺取相关蛋白，破坏正常的微管系统，导致正常微管解聚，细胞死亡。研究表示AD患者脑中受累的神经元微管结构广泛被破坏，正常轴突转运受损，突触丢失神经元功能受损，最终导致脑神经退行性病变。
目前研究已经发现Tau蛋白存在的过度磷酸化位点，主要位于N-末端（Ser198-Thr217）和C-末端（Ser396-Ser422）及与微管结合重复的区域。并且已经发现3种不同类型的Tau蛋白（C-Tau, P-Tau, PHF-Tau）可用于检测AD患者，他们可能代表神经原纤维退化的不同阶段，可以进一步作为疾病进展的标志物。
Tau蛋白的异常过度磷酸化与β-淀粉样蛋白生成之间很可能存在相关调节促进的机制，Tau蛋白的磷酸化、NFTs形成对Aβ的沉积有促进作用，反之Aβ的沉积可能会进一步恶化异常磷酸化的Tau蛋白与微管结合的能力，加速微管系统破坏，共同加重AD的临床症状，促进病程进展。
线粒体在神经元中起到不可替代的重要作用，体现在神经元几乎全部依赖线粒体供能，线粒体的钙调节能力对维持突触功能起到重要作用，线粒体参与重要的细胞信号转导系统的调节，并且线粒体可以介导神经元凋亡。大量的神经病理及神经生化研究提示，AD患者脑内糖利用障碍和能量供应不足，线粒体中与氧化磷酸化产能相关的线粒体复合物Ⅳ及线粒体复合物Ⅴ功能下降，线粒体形态和分布改变以及线粒体氧化应激增加。同时，线粒体也是神经元内Aβ沉积的关键部位。目前已知Aβ进入线粒体与多个线粒体蛋白如Aβ结合乙醇脱氢酶（Aβ-binding alcohol dehydrogenase, ABAD）、亲环蛋白D （cyclophilin D, cypD）、寡霉素敏感相关蛋白（oligomycin sensitivityconferring protein, OSCP）等相互作用，造成线粒体功能的严重损伤。近年来的研究发现，神经元的线粒体尤其是突触部位的线粒体在AD早期甚至超早期即出现功能损伤，其损伤的发生早于显著的突触功能障碍和Aβ在脑内的大量沉积，这提示我们线粒体功能障碍至少是AD发病早期的重要特征性病理改变之一。近年来陆续有研究发现，部分SAD患者的发病呈现母系遗传的特点，这进一步提示AD发病可能有线粒体因素的参与。
基于以上原因，Swerdlow等提出了AD的线粒体级联假说。此假说的核心内容是线粒体损伤引起神经元ATP缺乏、钙稳态紊乱以及氧化应激等功能障碍，通过复杂因素的相互作用，导致突触功能障碍、Aβ产生增多、Tau蛋白异常磷酸化，以及凋亡通路的激活，最终介导神经元的变性死亡。此假说认为线粒体的基础功能和线粒体的损伤速度影响AD的发病时间和疾病持续时间，即线粒体基础功能越低下、线粒体的衰竭速度越快，AD个体的症状和病理变化出现得越早。而个体的基础线粒体功能及线粒体的衰竭速度受到遗传和环境因素的影响。此假说目前虽然不尽完善，但有越来越多的证据支持线粒体因素在AD发病及疾病进展过程中的作用。此外，研究发现，针对线粒体损伤的药物干预能有效地改善AD模型动物的认知功能状况，进一步提示线粒体功能障碍在AD神经元以及突触损伤中的作用。目前着眼于促进线粒体氧自由基清除来保护AD神经元线粒体的临床试验正在进行，对此类试验结果的追踪有助于我们对AD线粒体致病假说的进一步评价。
表观遗传修饰是通过一些表观遗传生物学标志物（epigenetic biomarkers）对基因组DNA或组蛋白等进行修饰，促使基因表达改变（基因沉默或激活），从而引起细胞表型变化，但此过程不涉及基因突变。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及miRNA是目前已知的重要的表观遗传生物学标识。近年来研究发现，在早期AD患者脑中即发现脑区特异性DNA甲基化水平改变，提示表观遗传生物学在AD中的作用；在AD患者脑中还存在组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase 2, HDAC2）过表达，此变化可能与AD组蛋白去乙酰化密切相关，而且，在AD动物模型中，应用HDAC2抑制剂能显著提高树突棘密度，从而改善认知，这进一步提示了表观遗传学变化在AD发病及病理生理过程中的角色；同时，有研究提示，表观遗传修饰还与其他AD发病相关因素如AD相关的单核苷酸多态性位点（SNPs）、铅接触等叠加共同参与了AD的发病过程。总之，目前的研究进展提示了表观遗传学因素与AD发病的相关性。针对此问题的进一步探索有助于我们了解、认识AD发病机制以及开发新的AD治疗靶点。
神经炎症（neuroinflammation）是机体对损伤刺激的反应，表现为小胶质细胞（microglia）以及星形胶质细胞（astrocyte）活化，继而小胶质细胞吞噬作用增强，炎性因子及化学趋化因子释放增加，补体系统活化，一氧化氮（nitric oxide, NO）以及氧自由基（reactive oxygen species, ROS）产生增加。大量的临床尸检研究发现，AD脑内存在小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，以及白介素-1 β、白介素-6、肿瘤坏死因子α等炎性因子的水平升高，其中胶质细胞的活化部位与老年斑的分布密切相关。这些发现均提示，神经炎症是AD脑内的一个重要病理学改变。目前，随着研究的深入，逐步形成了AD的神经炎症假说。该假说具体内容为，颅脑创伤、氧自由基、感染以及AD关键性病理损伤（Aβ沉积和Tau蛋白异常磷酸化）等均可促进胶质细胞活化、释放炎性因子；在神经炎症反应早期，其在清除Aβ、维持微环境稳态中起到重要的保护作用；而持续的神经炎症则将引起神经元功能损伤，并最终导致神经元变性死亡；同时，持续的神经炎症还会降低小胶质细胞清除Aβ的能力，促进神经元Aβ的产生，最终形成一种不断加强AD病理损伤的恶性循环。值得一提的是，近年来针对脑内髓样细胞表面的受体2 （triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）的研究表明，TREM2变异可以增加AD的发病风险，TREM2缺陷可以消除TREM2阳性的炎性巨噬细胞，从而改善AD模型鼠的病变程度。而且，在一项针对AD患者的临床试验中，已经找到了TREM2的变异基因型，进一步提示神经炎症可能是AD发病的一个始动危险因素。除此之外，近年来的临床试验观测到应用非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatories, NSAIDs）、姜黄素（curcumin）以及银杏提取物（Ginkgo Biloba）等抗炎治疗，对AD患者的认知功能状况具有部分的保护作用。同时，NSAIDs还可以降低携带ApoE4等位基因的正常人群的AD患病风险，其原因可能与炎症反应的遗传异质性（heterogeneity）有关。这些抗炎药物临床试验结果提示了神经炎症在AD病理生理过程中发挥的作用以及抗炎药物在AD治疗中的价值。但是，抗炎药物对AD的治疗效果也存在一定争议，尤其是这些药物在缓解AD患者症状，减轻Aβ沉积及Tau蛋白异常磷酸化中的作用尚无明确的结论，这也在一定程度上限制了此类药物当前在AD治疗中的应用。
在正常生理状态下，铜、铁、锌等微量金属元素在机体中维持着一定的金属离子稳态（metal ion omeostasis），但是在部分AD患者中出现了金属离子稳态的失衡（metal ion dyshomeostasis），表现为脑实质和脑脊液中的铜、铁、锌含量升高，并且在SP和NFTs及其附近区域存在以上金属元素的沉积。有研究发现，AD患者脑内金属离子稳态的失衡与Aβ的聚集、Tau蛋白的过度磷酸化以及APP的剪切与代谢失调存在一定相关性。同时，铜和铁离子是多种还原酶如超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）的辅基（cofactors），因此，AD脑内铜、铁等元素的代谢障碍也促进了氧自由基的产生，最终参与脑内的氧化应激。除以上这些人体必需的微量金属元素代谢异常外，重金属与AD的关系也得到了关注。有观点认为，脑内重金属的蓄积会引起类似AD的一系列生化改变和病理特征，例如铅能促进Tau蛋白过度磷酸化、脑白质变性以及神经元凋亡；而无机汞的毒性作用所造成的病理特征与AD动物模型所表现出来的几乎完全相同。因此，不能排除重金属在部分AD患者发病中发挥作用。基于以上观察，有人推测金属离子稳态失衡可能参与了AD的病理生理过程，进而形成了AD发病的金属离子紊乱假说。目前针对AD脑内金属离子尤其是铁离子紊乱的药物开发及临床试验正在进行，其治疗效果也有待进一步评估。
（一）线粒体功能障碍
线粒体是一种细胞器，也被定义为细胞的动力源。人体中的每个细胞都依赖于线粒体提供的能量来维持正常的生理功能。研究发现，AD患者与非AD患者体内的线粒体在数量、结构和酶活性方面均存在差异。目前，线粒体功能障碍已被确认为AD发病的早期事件，主要表现为脑代谢降低、Ca 2+ 稳态破坏和ROS水平升高等。最新研究证实电压依赖性阴离子通道1（Voltage-dependent anion channel1, VDAc1）在调节线粒体能量代谢和线粒体介导的细胞凋产中发挥重要作用，并且在AD的发生和发展过程中出现了表达上的改变。同时，VDAc1可以与AD相互作用，介导线粒体功能发生紊乱。因此VDAc1的表达与功能调节在AD中发挥重要作用，但VDAc1是否可作为AD治疗的新靶点仍需更深入的研究。
（二）胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，但近年来的国内外研究发现胰岛素抵抗与AD的发生也存在一定的联系。胰岛素受体在大脑中的所有细胞类型中均有表达，具有调节全身代谢、改善认知和情绪等作用。研究发现，AD患者脑内的胰岛素受体表达下降。当大脑中胰岛素受体表达下降，即脑细胞对胰岛素的分子信号传导反应降低时，就会出现代谢能力、认知和情绪等方面受损，针对这一现象，有学者提出“脑胰岛素抵抗”这一概念。当发生脑胰岛素抵抗时，大脑胰岛素受体的敏感性会发生改变，通过影响代谢降解，导致Aβ沉积。另一方面，胰岛素还会竞争性抑制胰岛素降解酶，使其降解聚集Aβ的功能下降，减缓了脑内的Aβ清除，也会导致Aβ沉积，引起神经元变性。同时，脑胰岛素抵抗会活化糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β），而GSK-3β是t蛋白磷酸化的重要激酶之一，会进一步加重神经毒性。临床实验证实通过鼻内给药常规胰岛素可改善AD患者的认知障碍，且不会引起全身性低血糖，这一发现为AD的临床诊疗提供了新的可能性。
（三）菌群-肠道-脑轴失调
菌群-肠道-脑轴是指介导于肠道微生物、肠道和大脑之间的双向通信系统，这种交流机制涉及神经、内分泌、免疫和代谢等信号传导。肠道菌群通过释放神经递质或内毒素刺激促炎性细胞因子的分泌，激活中枢神经系统的免疫活性或肠迷走神经，从而影响中枢神经系统。反之，中枢神经系统可通过压力或消极情绪等刺激下丘脑-垂体。肾上腺轴释放神经递质或兴奋交感神经来影响肠道微生物。研究显示与非AD者相比，AD患者体内的肠道微生物丰富度降低、多样性下降，且两者组成上存在差异，这些变化会引起肠道屏障的通透性增加和免疫激活，导致全身炎症，继而可能损害血脑屏障，促进神经炎症，引起神经损伤，最终导致神经变性，且肠道微生物还可以通过诱导Aβ聚集来促进AD的发生。此外最新的研究发现，微生物的代谢副产物短链脂肪酸等也可参与AD的发生。越来越多的证据表明肠道菌群与AD的发生发展存在相关性，未来的研究还应不断加深对肠道菌群在AD发病机理中的作用理解，为潜在的治疗性干预创造机会。AD是一种复杂的多因素作用疾病，除了上述提到的发病机制外，还有其他可以导致AD的途径，如突触功能障碍、基因突变和胆碱能学说等。不同的发病机制之间存在相互的作用，任何途径都不能独立地导致AD的发生。在今后的研究中，应根据整体观念更深入地探索AD不同发病机制之间的联系，构建完整的发病机制体系，为AD的防治提供更多的可能性。
（四）神经血管假说
20世纪已有假说提出动脉粥样硬化是AD的可能发病机制之一，现随着研究的进展，越来越多的证据指出血管神经病变与AD存在许多共同的危险因素。近年的研究发现它们拥有相同的易感基因，ApoE等位基因是心血管危险因子，它可以增加AD的发病风险；也已有研究发现低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）参与到Aβ的生成，并参与脑内的Aβ的清除。在寻求AD发病因素中，脂代谢紊乱同样不可忽视，比如高血清胆固醇浓度与AD的发病率增加有关，实验表明老年斑内存在胆固醇聚集的现象。高同型半胱氨酸血症是心脑血管发病的独立的危险因素，现有研究发现其也是AD发病的独立危险因素，高同型半胱氨酸可增加海马神经元对神经毒物的敏感性，增高氧化应激损伤，最终加速神经元的凋亡。除此之外，动脉粥样硬化的相关危险因素，比如血小板活化，胆碱乙酰化酶活性降低，精氨酸加压素的分泌异常、肾素血管紧张素系统（RAS）紊乱等均参与到AD的进程，加重认知障碍，但具体相关发病机制仍未完全明确。
（五）氧化应激学说
氧化应激在阿尔茨海默病发病机制中扮演重要的角色，大脑比其他器官对氧化应激更易受损。由于线粒体功能障碍、炎症、Aβ蛋白产生等导致神经元氧化。在AD患者脑中，各区神经元细胞中色素氧化酶活性降低，脑细胞中活性氧生成增加，自由基结合血浆中胡萝卜素和维生素A、维生素E加快，使抗氧化物质减少，同时自由基介导Aβ毒害神经细胞。Aβ引起的自由基紊乱是氧化应激参与AD过程的重要环节。
（六）细胞周期假说
细胞周期假说认为神经元细胞从G0期进入G1期是突触重构过程中必需的组成部分，正常人在正确的调控机制下可由G1期返回G0期，AD患者由于其调控机制存在缺陷，神经元由G1期通过DNA复制S期进入G2期，进入G2期的细胞已不能回到G0期，而是会通过类似凋亡的机制走向死亡，并且以病态形式停滞在G2期相当长的一段时间，这期间将产生一系列的病理产物（如Aβ沉积、Tau蛋白等）。
（七）5-羟色胺（5-HT）与AD
最近有研究表明5-HT受体在认知功能的调节上具有关键作用，某些5-HT受体调节剂可能具有修复丢失的神经元的作用，进而改变疾病的进程。与AD相关的受体主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6。其中5-HT1A、5-HT3、5-HT6受体可能是通过增加乙酰胆碱功能发挥作用，而5-HT2A,5-HT2C、5-HT4受体则是通过各种机制来增加脑脊液中sAPPα的生成，减少Aβ的产生，进而减少神经细胞的凋亡。
（八）脂质代谢异常与AD
血清中高脂肪和高胆固醇均是AD发病的危险因素。杨连勇认为胆固醇增高会加速AD的进展，其机制为，胆固醇会抑制α-分泌酶的活性，增强β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，减少可溶性APP的生成，增强水解APP的能力，产生大量的Aβ，并且胆固醇还会影响Tau蛋白的代谢。他汀类降脂药物可显著降低AD发生的危险性，并且可预防或延缓AD的进展。尽管胆固醇在AD的进展中起着重要作用，但是它对于维护神经元的生理状态也有着重要作用，如果完全清除胆固醇会影响轴突和树突分支的形成。
（九）细胞自噬与AD
自噬（autophagy）是1962年由Ashford和Porter发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指细胞受损后，损伤或衰老的细胞器或蛋白质被运送到溶酶体内，需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体降解其所包裹的内容物。
因为自噬可以降解损伤衰老及功能异常的细胞器和相关蛋白，而细胞外大量老年斑的形成及NFTs是AD特征的病理改变，这就表示自噬在AD的发病中占有一定的调控作用。现进一步研究发现，自噬溶酶体系统可通过CCN2调控γ-分泌酶的活性，在AD患者脑中，Aβ的过度生成可能由神经纤维网广泛自噬的增加导致，而且细胞实验也已发现自噬可以抑制Aβ诱导的神经毒素而发挥神经保护作用。但是具体的分子机制及相关病理过程仍需探索。