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1．系统综述基本概念
系统综述属于综述范畴，是对既往研究的回顾和总结。系统综述与传统综述的区别在于，其往往针对某一临床问题，全面收集现有研究及证据，制定规范的研究步骤和策略，根据制定的统一标准筛选文献，并对纳入研究的质量进行强有力的评价。系统综述通常定量综合纳入研究的结果，在证据的基础上做出可靠推论，并且系统综述的结果会随着新的研究结果出现进行及时更新。
2．Meta分析基本概念
“Meta”一词源于希腊文，意为after, more comprehensive, secondary。Meta分析（Meta analysis）原指将多个统计量合并的研究方法，其由1976年英国心理学家G.V. Glass首次提出，并于20世纪80年代末引入中国。David Sackett等在《Evidence based medicine》一书中将Meta分析定义为运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统综述。如果结果具有足够的相似性，便可用这种方法对结果进行定量合成。但需要注意的是，Meta分析不等于系统综述，除了Meta分析这一类定量系统综述外，系统综述还包含一类定性系统综述，指用描述性方法对研究结果进行定性的综合。
3．系统综述的类型
根据研究领域的不同，系统综述可以分为基础研究、临床研究、医学教育、方法学研究、政策研究等不同类型。根据临床问题的不同，其又可以分为病因学、诊断学、治疗学、预后学、卫生经济学等不同类型。根据纳入的原始研究类型，系统综述还可以分为随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究、个案报道等不同类型。根据纳入研究的方式和数据类型不同，系统综述可以分为前瞻性/回顾性Meta分析、累计Meta分析、网状Meta分析、个体病历资料的Meta分析、系统综述再评价等类型。根据是否采用定量统计分析，系统综述可以分为定性系统综述与定量系统综述两大类。
相信每位医生在临床实践中都会遇到以下问题：目前针对目标疾病的哪个干预措施更有效？更安全？我的患者是否真的获得救治？当前哪种诊断措施更有效？其灵敏度和特异性更高？我的患者是否真的诊断正确？目前哪些因素对疾病预后的影响较大？通过系统综述的实施，可以帮助临床医生和医学生科学回答以上临床问题。
而临床指南的制定，也需要参考系统综述的结果。资料来源于多项随机临床试验或系统综述的证据，在指南中作为A级指南推荐意见。通过系统综述获得的证据，其指导意见有助于形成新指南、新的诊疗方案或新标准。
一篇高质量的系统综述，我们以Cochrane系统综述为例，往往需要经过题目注册、方案撰写与公开注册、检索策略与纳排标准制定、研究检索与筛选、资料提取、研究质量评价、数据综合分析、证据确定性评价、结果撰写与发表等步骤，参见图2-1。具体过程描述详见下文。
图2-1 Cochrane系统综述基本流程图
系统综述方案指明确研究问题的定义、研究的选择和质量评价标准、结果的分析和报告方法的系统综述实施方案。
系统综述是一项复杂的工作，多为回顾性，涉及主观判断。因此为了最大可能地保证系统综述的客观性，要事先确定系统综述的方法：即明确研究问题的定义、研究的选择和质量评价标准、结果的分析和报告方法。从而指导系统综述的科学合理完成。通过系统综述方案的制定与公开注册发表，有助于减少评价过程中发生严重偏倚的可能性。因为如果只发表全文，而没有提前注册和发表计划书，选择性报告偏倚更难以判断，很可能会误导循证决策者。
此外，与其他流行病学研究一样，得出阳性结果的系统综述可能更容易被杂志接收，所以不少已完成的系统综述并没有发表，其中统计学检验差异无统计学意义是最主要的原因。因此，通过注册，有助于发现那些没有发表的系统综述，提高对阴性结果的认识和重视。同时，还可以避免不必要的重复以及时间和资金上的浪费。目前，对于系统综述的发表，高质量的杂志一般均要求有公开的方案注册码。
1．确定研究选题
系统综述选题与立题的应针对临床相关的问题（如病因、危险因素、预后、筛查、诊断、预防、治疗、康复等）。在选定好研究的临床问题后，要将其转化为可回答的科学问题。研究立体应具备研究价值、符合客观规律、具备一定的创新性与可行性。
2．撰写研究背景
研究背景部分，需要明确系统综述研究问题的重要性，点明研究问题涉及的历史、现状、存在的问题、提出立题的依据，同时介绍必要的与研究问题相关的社会、经济、生物学方面的信息。
3．明确系统综述目的
以干预措施疗效评价类系统综述为例，研究目的通常可为：探索某干预措施治疗某疾病是否有效？或者治疗某疾病，某干预措施是否优于另一措施？或治疗某疾病，某干预措施是否安全？
4．纳入标准
需明确纳入研究的类型。对于受试人群，首先，确定如何定义疾病；其次，探讨疾病的特殊范围，如年龄、性别、种族、地区、教育程度及疾病严重程度等；需要明确提出符合国际或国内诊断标准或研究者诊断。需要具体说明所关注的干预措施以及作为对照的处理措施。若干预措施是药物，应考虑药物的制剂、给药途径、剂量、持续时间和频率等因素。对于结局指标的设定，结局指标是对医疗决策和病人非常重要的结果，最好控制在7个之内。主要结局指标是结局指标中的2项或3项，并且需要包括以患者为中心的结局（如死亡率、不良事件、健康相关生存质量等）；次要结局指标是剩下的结局指标和额外的对于解释干预措施的效应有用的结局指标；而对于理化检查等替代结局指标，可通常设定为探索性结局指标。对于排除标准，Cochrane系统综述通常不建议设定。
5．检索文献
根据研究的问题确定检索数据库，通常包括：中文数据库如中国知网、万方、维普以及英文数据库如PubMed、Cochrane Library、Medline、Embase、Science等。然后设定检索词，设计检索策略，设定检索语种、时间段、手工检索形式。以多途径、多渠道、最大限度地检索到所能获取的文献和资料为基本检索原则，对多种电子资源数据库检索，同时注意参考文献的追溯，会议论文集，正在申请的、尚未完成的试验注册库的检索。同时注意未发表的灰色文献的检索，如会议专题论文、未发表的学位论文、专著内的章节、制药工业的报告等，这部分资料中可能含有阴性研究结果。
6．研究筛选
纳入研究的筛选，需要至少2名作者独立选择，如果出现意见分歧，需经第三方或双方讨论协商解决。主要依照以下流程进行：①删除重复搜索到的检索文献。②通过阅读标题和摘要，删除明显无关的文献。③尽可能获取相关研究报告的全文。④合并同一研究的多项研究报告。⑤非中英文研究报告请相关专业人士翻译讲解。⑥按制定的入选标准检查研究报告。⑦存在数据缺失，若可以则从文章中合理推出所需信息，若无法推导，则通过联系主要研究者获得缺失数据。⑧做出研究入选的最终决定。
7．研究质量评价
对于纳入研究的质量评价，主要评估研究的内部真实性及外部真实性两方面。研究的内部真实性通常评估该研究的结果是否真实可靠，用以反映该研究的科学性。通常表现为临床试验中的误差，包含随机误差与系统误差的大小，通常系统误差又称为偏倚。研究的外部真实性指研究是否有推广价值，研究的结果能否应用于你的临床病人。通常指研究结果的实用价值，即研究结果在多大程度上可应用于其他环境，往往取决于纳入试验病例的特征、研究背景、试验的治疗方案以及评估的结局。目前较为公认的评价干预措施疗效的临床研究的质量评估工具为Cochrane协作网的偏倚风险评价工具（Risk of bias tool）。
下面对Cochrane协作网的偏倚风险评价工具（ROB）作以简要介绍。ROB工具主要通过以下六个方面进行研究的偏倚风险评估：①随机分组方法。②分组方案隐藏。③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法。④结果数据是否完整。⑤是否选择性报告研究结果。⑥其他偏倚来源。
针对每一项研究结果，对上述6条做出：“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）与“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。评价者同样需要两人或以上，判断意见不一致时需征求第三方意见。
8．资料提取
设计数据提取表，对数据提取表作预试验，发现数据提取表的缺陷后进行完善，确定最终数据提取表。针对研究的基本信息特征、研究对象特征、结局指标和结果、研究方法学和质量评价、干预措施特征等信息及结局指标数据进行提取，并在提取过程中进行数据换算及合并亚组数据的工作。
9．数据合并与资料分析
当纳入的研究满足条件可以进行定量分析时，通常采用Cochrane协作网提供的RevMan软件对收集的数据进行Meta分析。对于二分类及计量资料，使用相对危险度（RR）描述，计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD），两者均以95%CI表示。
需要进行研究的异质性检验，通常采用I 2 检验进行，当I 2 在0～30%之间表明没有异质性；30%～50%时表明异质性可以接受，50%～80%时表明异质性不能忽略，此时应选择采用随机效应模型，并分析导致异质性的可能原因。异质性检验及统计分析结果均在森林图中列出。
若Meta分析的研究个数在10个及以上时，采用倒漏斗图分析检验是否存在发表偏倚。
此外还应根据干预措施的不同、疗程的不同等进行亚组比较分析。
对于研究的敏感性分析，可通过以下3种方法实现：①改变研究类型：排除低质量的试验或排除随机分配隐藏不完全的试验。②模拟缺失数据。③选择不同的Meta分析方法。
通过观察Meta分析结果有无变化，判断研究结果是否稳定。
10．方案的注册
完成Cochrane系统综述的作者，可直接将撰写好的方案发表在Cochrane数据库上即完成方案的发表与注册。此外，英国国家健康研究所（NIHR）属下的评价和传播中心（Centre for reviews and dissemination, CRD）成功筹建了PROSPERO系统综述注册平台（http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/），有效填补Cochrane协作组在系统综述注册方面的空缺，为非Cochrane系统综述提供新的注册平台。建议系统综述的注册应在计划书完成之后，在文献的筛选之前进行。在PROSPERO上发表计划书之后，如果有需要还可以对计划书进行修改，但每一次修改都会有记录，读者可以找到每一次修订的版本。
按照系统综述方案中制定好的方法和步骤逐一实践，即可完成系统综述实际操作。值得注意的是，高质量Cochrane系统综述倡导对于获得的证据整体运用GRADE分级进行确定性评估，主要围绕研究的局限性、结果不一致性、证据的间接性、证据的精确性、发表偏倚方面进行。
De Zhao Kong, Ning Liang, Guan Lin Yang, Zhe Zhang, Yue Liu, Ye Yang, Yu Xi Liu, Qi Ge Wang, Fan Zhang, Hui Yong Zhang, Dimitrinka Nikolova, Janus C Jakobsen, Christian Gluud, Jian Ping Liu*. Xiao Chai Hu Tang, a herbal medicine, for chronic hepatitis B［DB/OL］.Cochrane Database of Systematic Reviews,2019,12.
孔德昭．小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索［D］．沈阳：辽宁中医药大学，2019.
全球约3.5%的人口感染乙肝病毒，其中西太平洋地区（6.2%）和非洲地区（6.2%）的感染率最高。乙肝病毒感染可以是急性或慢性的，从无症状到有症状的不同严重程度的进行性疾病。慢性乙型肝炎定义为HBsAg阳性超过6个月，血清HBV-DNA阳性超过2000IU/mL（即10 4 copies/mL），天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续或间歇性升高，以及肝脏活检结果显示乙型肝炎病毒感染伴有中度或重度坏死性炎症。慢性乙型肝炎极大地加重了乙肝患者及其家庭的经济、心理及生活负担。
乙肝病毒通常经血液、体液、母婴、性接触进行传播。乙肝病毒DNA（HBV-DNA）是乙肝病毒颗粒的核心，同时也是乙肝病毒复制的最敏感的生化指标。而共价闭合环状DNA（cccDNA）可作为病毒RNA复制的模板，同时也可导致乙肝病毒的持续感染和激活。慢性乙型肝炎患者的初始评估包括对疾病史，体格检查，肝炎的严重程度以及乙肝病毒标志物的评估。降低肝脏细胞的炎性坏死，肝纤维化，失代偿期肝硬化，肝脏衰竭，以及肝癌的发生风险，提高患者生存质量，延长生存期限已成为治疗慢性乙型肝炎的长期目标。
目前较公认的治疗慢性乙型病毒肝炎的方法为抗病毒治疗，较为广泛应用的药物有两类：干扰素和核苷（酸）类似物。然而患者可因干扰素或核苷（酸）类似物治疗出现不良反应如骨髓抑制，自身免疫性症状，神经精神症状以及耐药现象，有些患者则难以支付此类药物治疗的高昂费用。
中药复方小柴胡汤（Minor bupleurum decoction）在古代时被用于治疗具有“往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，口苦，咽干，目眩，舌苔薄白，脉弦”症状的患者，其症状与现代慢性乙型病毒性肝炎症状十分相似。现今小柴胡汤及其加减方已在中国和日本被广泛应用于慢性乙型肝炎患者。小柴胡汤首次记载于东汉张仲景所著《伤寒论》，其主要成分为柴胡、半夏、生姜、大枣、人参、黄芩、甘草，具有和解少阳，和胃降逆，扶正祛邪的功效。有研究发现，小柴胡汤可能通过抑制肝炎病毒复制，提高机体免疫功能，抑制肝脏炎症反应并改善肝纤维化，保护肝细胞，以及抗肿瘤作用而发挥疗效。目前小柴胡汤已具备水煎剂、片剂、胶囊、颗粒剂，以及注射剂等不同剂型。
然而，亦有研究报道，不良事件如肺炎、假性醛固酮增多症、急性肝损伤、急性肝炎、急性血小板减少性紫癜和急性呼吸窘迫综合征与应用小柴胡汤有关。目前，尚未有关于经过严格方法学设计的循证医学证据对小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险进行评估。本研究通过严格方法学设计，对小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险进行循证评价。
1．原始问题
小柴胡汤是否具有干预慢性乙型肝炎的作用？如果有，其临床获益与风险为何？
2．依据PICOTS框架，对该临床问题进行转换
P（Participants）：慢性乙型肝炎患者
I（Intervention）：小柴胡汤方剂
C（Comparator）：无干预措施或安慰剂
O（Outcome）：主要结局指标：①全因死亡率。②发生一种或多种严重不良事件的参与者比例。③健康相关生存质量。
次要结局指标：①乙肝相关死亡率。②乙肝相关并发症。③发生一种或多种非严重不良事件的参与者比例：非严重不良事件即不满足严重不良事件定义的不良事件。
探索性结局指标：①血清、血浆中HBV-DNA阳性或者HBV-DNA病毒载量阳性的参与者比例。②血清、血浆中HBeAg阳性的参与者比例。③分开报告的严重不良事件。④分开报告的非严重不良事件。⑤分开报告的乙肝相关并发症。
1．检索策略
1）电子检索：我们检索英文数据库：Cochrane肝胆病组对照试验注册库（The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register）、Cochrane图书馆中的Cochrane对照试验注册中心（Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）in The Cochrane Library）、MEDLINE Ovid、Embase Ovid、LILACS Bireme（Latin American and Caribbean Health Science Information database）、Science Citation Index Expanded（Web of Science）、Conference Proceedings Citation Index-Science（Web of Science）。我们还检索了中文数据库：中国知网数据库（China National Knowledge Infrastructure Database, CNKI）、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database, VIP）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database, CBM）。
2）其他检索：我们检索了相关系统综述、Meta分析以及符合纳入标准的文章的参考文献列表。我们还检索了世界卫生组织国际临床试验注册平台World Health Organization international clinical trials registry platform （www.who.int/ictrp）、ClinicalTrial.gov（www.clinicaltrials.gov/）以及中国临床试验注册中心（ChiCTR）以检索正在进行中的研究和未发表研究。
2．数据收集与分析
根据Cochrane干预措施系统综述手册以及Cochrane肝胆病协作组模板设计实施本研究。运用Review Manager 5.3软件及试验序贯分析软件Trial Sequential Analysis version 0.9.5.10 Beta Software进行数据分析。
3．研究的选择
研究者两人为一组独立提取可能符合纳入标准的研究的题目和摘要。将同一研究的多个报告列入该研究参考文献下。如遇研究筛选不一致的情况可以通过讨论或由第三位研究者协助解决及确定。根据PRISMA流程图记录研究筛选过程。
4．数据提取与处理
研究者两人一组运用电子数据收集表格独立提取数据。如有分歧，则重新检查所提取的数据。如遇数据提取不一致的情况可以通过讨论或由第三位研究者协助解决及确定。提取内容包括：发表相关数据（即年份，国家，作者）、研究特征与设计、试验参与者特征、试验纳入和排除标准、干预措施、结局指标、随访、数据分析类型（即意向性治疗分析、校正意向性治疗分析、符合分析方案集分析）。提取最长随访时间节点数据。联系研究人员获得研究报告缺失信息。
5．纳入研究的偏倚风险评估
依据Cochrane偏倚风险评估工具，Cochrane肝胆病组模板the Cochrane hepato biliary group module，以及相关方法学研究，研究者两人一组独立评估纳入研究的偏倚风险，主要包括以下方面：随机分配产生、分配方案隐藏、对参与者及主要研究者的施盲、对研究结果评估者的施盲、结局指标数据的不完整性、选择性报告、营利偏倚、其他偏倚。对纳入的RCT进行质量评价，针对每一项研究结果，对以上方面做出“低偏倚”“高偏倚”以及对于缺乏相关信息或偏倚情况不确定情况下的“不清楚”的判断，评价者为两名或两名以上，判断意见不一致时征求第三方意见。
6．效应测量
运用相对危险度Risk ratio（RR）测量二分类变量结局指标，运用均差Mean difference（MD）测量连续变量，两者均以95%置信区间（95%CI）表示。当运用不同仪器测量同一连续变量时，运用标准均差及95%CI测量。
7．分析单位
根据干预措施系统综述Cochrane手册，拟定数据分析单位为随机分配入试验的参与者个体。对于具有多个试验组的临床试验，我们纳入符合本研究内容的组别。如果不同的试验组共用同一对照组，我们将对照组分为两组以避免重复计算。对于整群随机对照试验，如果试验合理考虑到了组群设计，我们将从分析中直接提取数据。如果试验没有对组群进行控制，我们运用膨胀标准误及Review Manager 5软件中的倒方差法进行处理。对于交叉试验，我们只对第一阶段试验进行数据提取以避免残留治疗影响。
8．缺失数据处理
联系研究者以获得纳入的研究中报告不详细的数据。我们运用意向性治疗方法进行数据分析，当无法运用此方法时，我们使用可以运用的数据进行分析。对于所有的结局指标，我们纳入不完整或有缺失数据的参与者，并在敏感性分析中按如下方法进行数据填补：
1）二分类变量。①最好-最坏情况：假设试验组所有失访参与者全部存活、临床症状全部改善、全部没有严重不良事件，全部没有并发症发生；对照组中所有失访参与者全部死亡，临床症状全未改善，全部发生严重不良事件，全部发生并发症。②最坏-最好情况：假设试验组所有失访参与者全部死亡，临床症状全未改善，全部发生严重不良事件，全部发生并发症；对照组所有失访参与者全部存活、临床症状全部改善、全部没有严重不良事件，全部没有并发症发生。
2）连续变量。对于获益性结局指标在组别均值基础上加2个标准差，而对于风险性结局指标在组别均值上减去2个标准差。如果试验未报道标准差值，则联系作者以获得相关信息或者运用试验所报告数据进行计算。
9．异质性评估
通过仔细分析试验参与者特征和纳入研究的设计以评估纳入研究的临床异质性和方法学异质性。如果可获得相关数据，则通过对比纳入研究中不同的参与者诊断标准、参与者的合并疾病、小柴胡汤方类型、方剂剂型、不同疗程、小柴胡汤不同剂量、联合干预措施、不同试验的对照组以及不同随访期的干预效应对比，对纳入研究的临床异质性进行分析。
不同的研究设计类型和偏倚风险可导致方法学异质性。我们通过比较固定效应模型和随机效应模型结果评估统计学异质性。首先通过观察森林图寻找统计学异质性征象；其次，运用Chi 2 检验观察I 2 值及P值判断异质性程度。通常，I 2 在0%～40%表明异质性可能不重要；30%～60%代表中等程度异质性；50%～90%代表大量异质性；75%～100%表明重大异质性。
在TSA分析中，我们运用D2进行多样性校正后的信息量（DARIS）分析。
10．报告偏倚评估
如果每项比较包含至少10项研究，我们通过评估倒漏斗图的对称性评估报告偏倚。对于二分类变量，我们运用Harbord检验评估对称性；对于连续变量，我们运用不对称回归检验评估对称性。
11．数据合成
Meta分析。我们依据干预措施系统综述的Cochrane手册以及Cochrane肝胆病组模板实施Meta分析。我们运用Review Manager 5软件进行数据分析。我们既运用固定效应模型也运用随机效应模型评估我们的干预措施，当结果不一致时（例如其中一个模型得出显著性干预效应，而另一个模型得出无显著性干预效应），我们报告两个模型的分析结果，但是我们将更多的权重赋予更接近无干预效应的结果（即最高P值结果）。
为了使多重比较谬误低于0.05 ，我们评估3个主要结局指标和3个次要结局指标时，以 P ≤0.025为显著统计学差异。对于探索性指标，我们认为 P ＜0.05为显著统计学差异。我们通过评估纳入研究的统计学异质性和临床异质性来决定是否进行Meta分析或进行描述性分析。
12．亚组分析和异质性检测
如果能够提取相关数据，则进行如下亚组分析：总体低偏倚风险的研究与总体高偏倚风险的研究；结局指标盲法被评估为低偏倚风险的研究与其被评估为高偏倚风险的研究；不完整结局指标数据被评估为低偏倚风险的研究与其被评估为高偏倚风险的研究；选择性结局指标报告被评估为低偏倚风险的研究与其被评估为高偏倚风险的研究；对照组运用不同干预措施的研究：即对照组无干预措施与对照组使用安慰剂干预措施的研究；经典小柴胡汤与小柴胡汤加减方的研究；小柴胡汤不同剂型的研究；干预措施不同疗程和不同剂量的研究（根据观测到的均值进行分层）；参与者诊断标准不同的研究；只患有慢性乙型肝炎参与者与患有其他合并疾病参与者（肝硬化、干细胞癌、HIV感染、AIDS、丙肝、丁肝或多个合并疾病者）的研究（我们将单独分析每个合并疾病）。
13．敏感性分析
除了缺失数据处理部分的敏感性分析，我们还比较GRADE分级中的不精确性评估与试验序贯分析中的不精确性评估。必要时可进行其他敏感性分析。
14．GRADE分级
构建SOF表以展示主要结局指标和次要结局指标发现的证据结果。运用GRADEpro GDT软件（community.cochrane.org/help/tools-and-SOFtware/gradeprogdt）评估证据质量的五个方面：研究间偏倚风险评估、证据的间接性（参与者，干预措施，对照，结局）、结局不能解释的异质性和非一致性（包含亚组分析的问题）、结局的不精确性、发表偏倚风险。
证据质量定义如下：高确定性（High certainty）：我们非常确定真实效应与估计效应非常接近；中等确定性（Moderate certainty）：我们对估计效应中等程度确定，即真实效应很可能与估计效应非常接近，但是可能存在大量差异；低确定性（Low certainty）：我们对于估计效应的确定程度有限：真实效应可能与估计效应存在较大差异。极低确定性（Very low certainty）：我们对于估计效应非常不确定：真实效应非常可能与估计效应存在较大差异。
中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价（图2-2～图2-6）
图2-2 小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎随机对照试验总体偏倚风险评估情况
图2-3 小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎各随机对照试验偏倚风险评估详情
图2-4 小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎一项或多项非严重不良事件发生率森林图
图2-5 小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎随机对照试验一项或多项非严重不良事件发生率—不同合并疾病森林图
图2-6 小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎HBV-DNA阳性的参与者比例森林图
我们纳入了10项临床随机对照试验（RCT）共随机分配926例参与者。所有纳入研究均比较小柴胡汤联合基础疗法对照基础疗法。纳入的研究包含传统小柴胡汤及小柴胡汤加减方，疗程为3～8个月。其中有一项研究纳入合并肺结核的人群，有一项研究纳入合并肝硬化人群，其余研究只纳入患有慢性乙肝人群。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究，并且所有结局指标的证据的确定性均极低。
没有一项研究对全因死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标，小柴胡汤联合基础治疗组与基础治疗组相比较，干预效应差异无统计学意义（RR＝0.43,95%CI ［0.02,11.98］；I 2 ＝69%； P ＝0.62；纳入两项研究；240例参与者；证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率改变这一结局指标，小柴胡汤联合基础治疗与基础治疗相比，小柴胡汤可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR＝0.62,95% CI ［0.45,0.85 ］；I 2 ＝0%； P ＝0.003；纳入3项研究；222例参与者；证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标，小柴胡汤联合基础治疗组与基础治疗组相比，干预效应差异无统计学意义（RR＝0.72,95%CI ［0.50,1.02］；I 2 ＝38%； P ＝0.003；纳入两项研究；160例参与者；证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率，小柴胡汤联合基础治疗组与基础治疗组相比较，干预效应差异无统计学意义：不良事件恶心的发生率（RR＝5,95%CI ［0.24,102.53］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件恶心及呕吐的发生率（RR＝2,95%CI ［0.19,21.18］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件头晕及失眠的发生率（RR＝0.11,95% CI ［0.01,2.03］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件头晕及乏力的发生率（RR＝1,95%CI ［0.06,15.44］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件口干及口苦的发生率（RR＝1,95%CI ［0.06,15.44］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件腹胀及嗳气的发生率（RR＝1,95%CI ［0.06,15.44］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）；不良事件食欲不振的发生率（RR＝1,95%CI ［0.06,15.44］； P ＞0.05；仅纳入一项研究）。各不同小柴胡汤组成、疗程、剂型、剂量的亚组分析结果无统计学差异（ P ＞0.05）。
10项研究中有两项研究接受了政府或者医院的学术资金资助，其余研究未报告资助资金来源。此外，47项研究由于无法获得必要的方法学信息，不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。
获得的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据，我们发现小柴胡汤联合基础疗法对比单用基础疗法可降低HBV-DNA阳性检测率，但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标，目前尚不能表明小柴胡汤联合基础疗法对比单用基础疗法具有显著有效性。由于检索到的研究具有高风险偏倚，HBV-DNA阳性检测率是未经证实的替代结局指标，并且纳入的研究其确定性较低，因此结论尚不能确证。
纳入的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的研究具有高风险偏倚，研究质量均很低。未来的研究应该对于研究人群的诊断标准以及合并疾病进行更严格清晰的限定，并且应针对不同的合并疾病进行分层随机；应设计更长随访期的临床随机对照试验；应设计更多针对以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验，并应设计临床随机对照试验以验证替代结局指标与以患者为中心的结局指标的关系。对于小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验：应针对不同的小柴胡汤方剂组成、不同的剂量以及不同的疗程进行试验设计；更多设计对比小柴胡汤与安慰剂干预慢性乙型肝炎的临床试验。
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