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TSH分泌调控的一个重要部分是室旁核TRH基因表达受甲状腺激素，主要是T 3 作用后的抑制。相反，针对较低的血清T 4 和T 3 浓度，TRH基因表达增多。下丘脑其他区域的TRH mRNA水平并不受T 3 调节。在血清激素方面，T 4 可能比T 3 更重要 [10] ，T 3 在局部通过dio2的作用来自于T 4 , dio2在脑室膜细胞表达，这在前面已经说明。这一观点得到印证，D2敲除小鼠对于血清T 4 高浓度能够维持TSH分泌。一旦T 3 在下丘脑通过脑室膜细胞产生，下一步必定是接近TRH神经元。然而现在我们知道，T 3 通过血脑屏障的运输需要单羧酸8转运（MCT8），同时也很清楚MCT8在PVN的TRH神经元也有存在。仍需要做大量工作来理解局部T 3 是怎样从脑室膜细胞经由MCT8到达PVN的TRH神经元的。
T 3 在转录水平通过它的核受体——甲状腺激素受体（TR）调节TRH基因表达（图5-2）。
图5-2 调节TRH基因转录的信号通路
有3种TR亚型：α1、β1、β2, TRβ亚型能够加固单一基因产物，结构上的不同只体现在氨基端，然而TRα1是单独基因的产物，但是发挥功能是跟TRβ亚型相同的方式 [11] 。亚型之间最大的不同可能是它们的细胞特异性表达模式。小鼠没有两个TRβ亚型时血清TSH和T 3 、T 4 浓度升高，这些结果类似于对甲状腺激素有抵抗的患者，这符合TRβ亚型在垂体和下丘脑的表达。在选择性切除β2亚型的小鼠情况相似，证明这种亚型对于通过T 3 负调控TRH基因表达是必需的。这一亚型对于色觉的正常发育也是必需的，因为它在视网膜上有表达。也有可能β1和α1亚型对于TRH基因表达调控具有重要作用。
一个基因可能受TRs调节，TR亚型绑定到位于靶基因的调节区的甲状腺激素-反应元件，像其他有类视黄醇-X受体（RXR）的homo-或者异二聚体。经典的观点是，缺乏T 3 或者甲减状态时，TR亚型通过招募核辅抑制物来抑制基因转录，这些一直无反过来补充蛋白质复合体，通过组蛋白脱乙酰作用修饰核染色质，导致转录抑制 [12] 。T 3 的存在导致TR构象改变，这导致辅抑制物复合体释放，以及连续的助激活剂补充，能导致组蛋白乙酰化以及转录激活。最近，越来越清晰辅抑制物也存在于甲状腺功能正常状态，并且能够调节配合基敏感性。因此，当它们的功能被删除时，在没有激素水平改变的情况下对T 3 的敏感性提高。
TR亚型抑制基因转录的分子机制并不很清楚。在体外，被T 3 抑制的基因在缺乏T 3 的情况下被激活，随后被T 3 的增加所抑制，这一效应中涉及的机制包括通过T 3 -TR复合物干扰其他转录因子（DNA绑定的独立），T 3 -TR复合物和特殊负向甲状腺激素反应元件的相互作用，从而引发下调。小鼠基因研究表明，在活的有机体内TRH和TSHα、TSHβ亚基的基因表达的负调控需要TR的β亚基绑定到DNA。此外，TRβ亚基突变不能改变它通过T 3 介导正调控的能力，能够阻止其负调控。最后，TRH和TSHβ亚基的基因调节区具有TR绑定位点，而这是体外负调控所必需的。
总结起来说，TRH基因通过T 3 的负调控可能需要TRs绑定到Site 4，同时需要辅调控因子的补充，比如类固醇受体助激活剂（SRC）家族成员。这是有支持依据的，SRC家族成员缺失能够导致与RTH相似的临床症状，针对升高的TH水平产生不恰当的TSH分泌 [13] 。令人惊讶的是，辅抑制物似乎对于不依赖配合基的负向目标激活并不需要，但相反可能调节依赖配合基抑制的敏感性，这与它们对正向调节基因的作用是相似的。
[1] Lechan R M, Hollenberg A N. Thyrotropin-releasing hormone （TRH）[J]. Encyclopedia of bormones,2003,22（90）:510-524.
[2] Ptkary A E. Is Ps4 （prepro-TRH[160-169]）more than an enhancer for thyrotropin -releasing hormone? [J] . Thyroid,1998,8:963-968.
[3] Cummins P M, O'connor B. Pyroglutamyl peptidase:an overview of the three known enzymatic forms[J]. Biochim Biophys Acta,1998,1429:1-17.
[4] Kadar A, Sanchez E, Wittmann G, et al. Distribution of hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone （TRH）-synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus of the mouse[J]. J Comp Neurol,2010,518:3948-3961.
[5] Sawchenko P E, Brown ER, Chan R K, et al. The paraventricular nucleus of hypothalamus and the functional neuroanatomy of visceromotor responses to stress[J]. Prog Brain Res,1996,107:201-222.
[6] Harris M, Aschkenasi C, Elias C F, et al. Transcriptional regulation of the thyrotropin-releasing hormone gene by leptin and melanocortin signaling[J]. J Clin Invest,2001,107:1-11.
[7] Fekete C, Legardi G, Mihaly E, et al. Alpha-Melanocyte-stimulating-hormone is contained in nerve terminals innervating thyrotropin-releasing hormone synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and prevents fasting induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone gene expression[J]. J Neurosci,2000,20:1550-1558.
[8] Hollenberg A N. The role of the thyrotropin-releasing hormone （TRH）neuron as a metabolic sensor[J]. Thyroid,2008,18: 131-139.
[9] Clement K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction[J]. Nature, 1998,392:398-401.
[10] Kakucska I, Rand W, Lechan R M. Thyrotropin-releasing hormone gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus is dependent upon feedback rugulation by both triiodothyronine and thyroxine[J]. Endocrinology, 1992,130:2845-2850.
[11] Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities[J]. Endocr Rev,1993,14:184-193.
[12] Nagy L, Kao HY, Chakravarti D, et al. Nuclear receptor repression mediated by a complex containing SMRT, mSin3A, and histone deacetylase[J]. Cell,1997,89:373-380.
[13] Weiss R E, Gehin M, Xu J, et al. Thyroid function in mice with compound heterozygous and homozygous disruptions of SRC-1and TIF-2 coactivators:evidence for haploinsufficiency[J]. Endocrinology, 2002,143:1554-1557.