四、能量消耗的重要通路调节

在啮齿类动物中，禁食的结果就是血清TSH和甲状腺激素浓度迅速下降，在某种程度上来源于室旁核的TRH基因表达下调。脂肪细胞激素瘦素在禁食时表达也是下降的，给予后能够阻止禁食引发的甲状腺分泌下降，通过阻断TRH mRNA水平下降。因此，瘦素在TRH基因表达中是一关键的调节器（图5-1）。

瘦素在下丘脑的作用受长效瘦素受体（ObRb）调节，该受体是细胞因子受体家族的一员，结合到Janus-激酶2-活化后的转录3信号转换器（JAK2-STAT3）信号级联反应。ObRb受体在弓状核中强力表达，在室旁核中则以一种受限的方式，随时准备直接地和间接地调节TRH表达 ^[7] 。弓状核损伤能够阻断瘦素在TRH基因表达的效应。

在弓状核有两个神经元群表达瘦素受体，并且投射到室旁核的TRH神经元。第一组神经元包含前素原（POMC）和CART。在弓状核，与垂体不同，POMC首先转变为α黑素细胞刺激素（α-MSH），一种强力厌食肽，其通过黑皮素（MC）3和4发送信号。室旁核的TRH神经元有MC4受体，并且直接受α-MSH神经末梢支配。此外，中枢性给予α-MSH能够阻断禁食引发的TRH抑制 ^[7] 。弓状核的第二组神经元，有瘦素受体，也合成神经肽agouti-相关肽（AgRP）和神经肽Y。这些神经元也直接与室旁核的TRH神经元联系。与POMC相反，AgRP和NPY是促进食欲的多肽，受瘦素下调，在禁食时上调。AgRP是一种MC4受体拮抗剂（和一相反的激动剂），NPY是通过表达在TRH神经元NPY受体亚型，当中枢性给予这两种肽时，能够通过下调室旁核的TRH mRNA表达引起中枢性甲减。在有机体内，NPY表达似乎对于禁食时的TRH抑制来说是绝对必要的。值得注意的是，即使在缺乏NPY的小鼠TRH的抑制是被阻断的，甲状腺激素水平依然会下降，加强的肝代谢通过一个受NPY和MC4-R信号控制的通路得以发生。总之，弓状核有助于整合瘦素信号，帮助调控TRH基因表达，同时也调节食物摄取和能量消耗 ^[8] 。

瘦素对TRH神经元调节营养应激情况下的TSH和甲状腺分泌的直接与间接作用，在某种程度上受TRH基因转录变化的调节。啮齿类动物和人类的TRH基因启动区近端，在结构上是相似的，两种基因在转录起始点25bp内都有TATA盒，在起始点上游60bp和52bp之间有一个叫作Site 4的区域。作为第一个被确认为甲状腺激素受体绑定位点（具体看后面），Site 4对于哺乳动物细胞的TRH启动子的基础活性十分重要。虽然Site 4能够绑定到环腺苷酸效应元件结合蛋白（CREB），后者在α-MSH和MC4受体诱发的信号级联反应的下游，但是TRH启动子（-101～-94）的另一个位点，与CREB关系更为密切。因此，通过α-MSH、AgRP和NPY信号对CREB活性修改，能够满足不同程度的TRH基因表达。TRH基因在起始位点上游140～150bp也有一个保守的STAT绑定位点。该位点与STAT3相互作用，并通过ObRb受体调节对瘦素信号的转录反应，因此，TRH基因的启动区存在位点通过多端输入能够整合来调控TRH基因表达。

尽管TRH生成，至少是基因表达，营养调节的多数研究已经在啮齿类动物开展，但是越来越多的证据表明，相似的机制影响人类在食物缺乏与疾病状态下TRH生成以及TSH在甲状腺分泌。人类有瘦素受体突变时有中枢性甲减，尽管有瘦素基因缺陷的人类并没有这种情况发生 ^[9] 。在人类人为的热量限制导致体重减轻，能够导致血清甲状腺激素浓度降低，该作用能够被瘦素逆转。同时，人类严重禁食导致TSH分泌脉冲减弱，这一减少也能够被瘦素逆转。然而，有MC4受体突变的人类，是肥胖最常见的基因形式，血清TSH和甲状腺激素浓度正常。 kD+DIHcFuToH5hOfsxB0RGepRmY+D4cYoXsCi68VVcHAu/ynyFAQXCcqlJz+mqtT