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新生儿最常见的内分泌疾病——先天性甲减（CH），85%的病例由于甲状腺发育不全（TD）。“Thyroid Dysgenesis”这一名词表示异位或发育不良伴甲状腺缺失（甲状腺器官发育不全或甲状腺功能缺失）。TD是甲状腺腺体器官形成过程中畸形的结果，发育异常和（或）甲状腺始基分化异常可致甲状腺缺失或发育不良；甲状腺前体细胞的迁移异常可导致异位甲状腺。发现参与甲状腺器官形态生成的基因被破坏会导致小鼠腺体发育异常，研究者在伴甲状腺发育不良的先天性甲减（CHTD）中寻找人类同源基因。发现一小部分CHTD患者伴随甲状腺发育相关基因变异，这些研究才得以成功，验证了动物模型中得到的数据 [7, 17] 。尽管这些病例仅占CHTD的一小部分（3%～5%），该发现明确表示CHTD可能是基因遗传性疾病。
甲状腺组织缺失表现为甲状腺功能缺失和发育不良。然而，甲状腺发育不良应被定义为形态发生伊始出现的缺陷 [17] 。“Athyreosis”暗指以甲状腺缺失为特点的发育不良，可以是甲状腺原基分化后任一过程改变的结果。在一些伴甲状腺功能缺失的患者中，出现一些囊性结构，可能是由于甲状腺滤泡细胞群退化的结果，表明甲状腺分化未受影响。此时，动物模型不能真实地呈现出这种发育不良。事实上，基因靶向实验表明既不是NKX2-1/TTF1也不是FOXE1、PAX8或HHEX在甲状腺原基分化中起到胚胎发育中合成蛋白的作用。发育不良可能是由于缺少包括控制NK X2-1/TTF1、FOXE1、PAX8和HHEX开始转录及参与早期内胚层区域化划分的基因。然而，这些基因与CH的关联很难阐明，由于变异基因在内胚层早期发育阶段广泛地表达可能导致胚胎死亡和（或）许多其他组织的缺失。
甲状腺发育不良（腺体所含滤泡细胞减少）可能是遗传异质性疾病，可以是由于控制甲状腺细胞器官在形成过程中扩张和（或）存活时任一步骤改变的结果。基因（NKX2-1/ TTF1、FOXE1、PAX8、HHEX）参与早期发育及后期过程，可能是发育不良的备选诱因。事实上，NKX2-1/TTF1、PAX8或FOXE1基因的变异可在伴发育不良的CH患者中发现。
甲状腺异位由于甲状腺小芽迁移异常引起。相似的TD病例中已有描述，患者表现出甲状腺异位或甲状腺功能缺失。该观察提高了甲状腺功能缺失和甲状腺异位具有相同的基础机制的可能性。该假设来源于小鼠实验材料，缺少FOXE1蛋白的小鼠表现出伴异位的极小甲状腺或甲状腺缺失 [6] 。至今，在异位甲状腺患者中未发现存在NKX2-1/TTF1、PAX8或FOXE1基因变异种系。此外，成熟的异位组织中没有任一基因表现出表达减少。
与其表达模式一致，在以甲状腺改变、舞蹈手足徐动症和肺部畸形三合一的复杂综合征为特点的患者中发现多种变异。所有受到NKX2-1/TTF1影响的个体都是变异的杂合子；两等位基因都携带失去功能的变异案例尚未报道。可能那种情况无法生存，相关的NKX2-1/ TTF1缺陷小鼠病例就是一个很好的例子。最初报道的两位具有大段染色体缺失（包括NKX2-1/TTF1基因）的患者中，首先发现的变异就是在21世纪初期。至今，已发现超过30种不同的变异，包括染色体缺失和点突变，后者主要是产生截短蛋白或蛋白质与受损的DNA结合并转录的属性。小鼠中，NKX2-1/TTF1功能是部分剂量敏感的。事实上，功能性研究显示NKX2-1/TTF1+/-小鼠表现出降低的协调性和轻度高促甲状腺素血症。根据该发现，人类NKX2-1/TTF1变异的显性影响可能是由于单倍型不足引起。然而，相同案例中，体外实验显示出变异蛋白也出现明显的负性影响，即野生型蛋白转录能力受损 [44-45] 。
NKX2-1/TTF1+/-表现出一个高度变异的表型。经典的三联征——脑-肺-甲状腺综合征，并不常出现。而且，舞蹈症和呼吸系统疾病的严重程度差异很大。至于甲状腺改变，未在大量患者中进行报道，其他小部分病例中，患者表现出高TSH水平伴轻度或重度腺体发育不良或功能缺陷 [46] 。表型严重程度和变异型没有明确关联。一变异表型也在相同家族集群中已有描述。此外，已有报道，一对同卵双胞胎，在相同剪接处携带2对NKX2-1/TTF1基因的内含子，形成失去功能的变异，对甲状腺表型影响极大 [46] 。实际上，一对双胞胎表现为腺体生成伴轻度甲减，然而其他双胞胎表现严重甲减和甲状腺功能缺陷。总结起来，这些数据表明修饰基因和表观遗传机制可能会造成不完全外显率和表型变异。
PAX8的变异伴随散发性和集群性CHTD病例早在21世纪初期时就首次被报道 [47] 。现在已识别约20种不同的变异，尤其是在外显子编码的DNA结合配对位点变异。仅在一小部分病例中，已有描述变异引起蛋白质的C-端非同义替换。尽管PAX8+/-小鼠表现出正常表型，所有已报道的病例患者都是变异的杂合子，相似病例中遗传模式是显性遗传。因此，人类中，PAX8等位基因都具有功能是甲状腺形成正常形态的必备条件，单倍剂量不足可能引起CHTD。大部分病例中，变异蛋白由于缺少DNA结合能力表现出削弱的反式激活能力。蛋白质转录不活跃的病例中，但仍能与靶向序列结合，将削弱的反式激活能力归因于伴辅助激活因子p300的受损协同作用，激活甲状腺特异性启动子。与PAX8缺陷小鼠表型一致的（不表现出明显的肾脏改变）CH是非综合征性疾病，然而在小部分病例中，患者表现出伴随其他缺陷，如肾脏血管生成或泌尿生殖道的畸形。
甲状腺表型多变，腺体从正常大小到严重发育不良甚至腺体缺如。因为即使是在相似案例中表型也可能表现出明显差异，关联携带相同变异的个体，可以推测其他修饰基因的影响。一些患者甲状腺的形态学和功能性缺陷只有在出生后才变得明显，数年后发展为明显甲减。该发现表明出生后的甲状腺中，滤泡细胞的存活和增殖需要完整剂量的PAX8。
根据FOXE1缺陷小鼠的表型，FOXE1基因纯合失去功能的变异首先在CH综合征的同胞兄弟姐妹中发现，表现出甲状腺缺如、腭裂、双侧鼻后孔闭锁及刺头（Bamforth-Lazarus综合征）。至今，已发现7种不同的变异 [34] 。所有患病个体都是变异的纯合子，在家族病例中，遗传模式是显性遗传。变异来源于杂合携带者父母，仅1例病例遗传机制是单亲二倍体 [48] 。
所有已了解的变异引起FOXE1叉头位点内的替代物，变异蛋白表现出结合力与转录能力均下降。但是，最近有报道FOXE1基因的功能突变新有增加。事实上，即使患者表现出Bamforth-Lazarus综合征的明显特点，功能性研究表示FOXE1变异蛋白仍增强TG和TPO启动子的转录能力。该发现看似与发现FOXE1缺陷小鼠和FOXE1过度表达小鼠都出现腭裂一致 [6] ，这是Bamforth-Lazarus综合征特征性标志之一。结合FOXE1变异的甲状腺表型从甲状腺功能缺陷到严重发育不良不等。值得注意的是，小鼠缺少该因子或引起甲状腺功能缺陷或甲状腺迁移失败，然而尚未报道人类FOXE1变异伴随异位甲状腺。