最大的动脉和静脉 将快速流动的血液送入心脏,再运出心脏。这些血管会形成较小的血管分支,用以连接所有血管中最纤细的毛细血管。在纤细的毛细血管中,血液流动像匍匐前进般缓慢,管内空间仅可供一个个血细胞排成单列滑动通行。在这里,血细胞会与毛细血管及其附近的组织细胞沟通,让氧气和二氧化碳通过扩散作用进行交换。
毛细血管主要由单层内皮细胞构成,这些细胞会形成交错复杂的网络,我们称之为“血管床”。这些网络会嵌入到组织和骨骼之中,进而延伸到全身各个部位乃至每一条缝隙。随着数百亿条毛细血管历经整个人体,这些血管将占到所有血管总面积的60%。借助高级显微镜,研究人员已开始观察每个器官中这些血管床微环境的细微差异。此外,毛细血管对于每个器官来说都是唯一的。
近期最重要的发现或许是,毛细血管的作用远不止是向人体的各个角落渗透血液、氧气和营养物质。如今研究发现,毛细血管内皮细胞是对于组织来说至关重要的“脑中心”,可以刺激、调节、维持和抑制发育成每个器官的干细胞。上述毛细血管直接影响各种组织和骨骼生长的概念可以追溯到亚里士多德,他率先提出了血管能够在某种程度上决定器官和其他组织在体内如何发育的概念。
毛细血管中的红细胞及其内部的大细胞核
(电子显微镜照片,丹尼斯·孔克尔/科学图片库)
不过,我们还不清楚血管和组织如何维持双方之间错综复杂的关系,也不清楚哪一方先主动与另一方建立关系。我们对内皮细胞的功能知之甚少,但据目前的了解,它们最重要的功能是在细胞和信号行经人体每个区域时为血液流动提供保护。
虽说我们对毛细血管的了解不深,新的研究进展却时常令科研界感到吃惊。比如,在为能够更紧密贴合邻近细胞等特定情况下,毛细血管会在一定程度上改变自身的形状;又或是通过改变细胞性质来为液体放行。在改变形状方面,人们对大部分示例都还没了解透彻。但已了解的示例是,子宫内的黄体酮会诱发细胞膜穿孔,以使分泌物排出。
近来还发现,毛细血管会用装着信息分子的大囊泡来与其他细胞进行通信。借助毛细血管释放的这些囊泡,其他细胞将能够以针对每个组织的独特方式来改变血管周围的基质。囊泡中携带的信息还有助于建立独特的毛细血管生态位,而且目前我们已经在肝脏、骨骼、肺和大脑中观察到了这样的生态位。
如今,科学家发现毛细血管在组织生长的所有阶段都是其不可或缺的建设伙伴,而且还可以为维护组织出力。毛细血管可以通过发送信号来维持组织的正常代谢,还能够调节所有组织细胞的生长,包括在必要时调节其他血管的生长。其间,毛细血管收到的指示基于干细胞、血细胞、组织细胞和局部神经元之间的讨论结果。
发生感染时,毛细血管会发信号向免疫应答系统求援并提醒T细胞“备战”。重建组织时,毛细血管会与干细胞进行通信,以免因纤维过多而产生瘢痕。
据悉,成年干细胞存在于全身诸多区域,包括大脑、肝脏、心脏、肠道、牙齿、皮肤和骨骼。这些干细胞会一小群一小群地待在受保护的区域,我们称之为“干细胞生态位”,也是在每种组织或骨骼区域中发现干细胞的地方。这些生态位离毛细血管很近,彼此可以运用加密分子信号或直接接触的方式进行对话。
毛细血管还可以轻松地将信息送入血液,以便与免疫细胞和骨髓细胞进行远距离通信。毛细血管能够在一定程度上了解各个器官的确切需求,并对干细胞产生刺激或抑制的作用。
神奇的是,一种不寻常的毛细血管内皮细胞能够在必要时转化为干细胞。变成组织干细胞后,这些内皮细胞就需要在其他原始毛细血管细胞的指导信号下行动。
另外,毛细血管还会针对局部组织细胞分泌多种信号分子。这些信号分子会告诉细胞,它们所在器官的形状和具体功能。组织修复期间,有序发送的信号分子会指导组织形成三维空间构象。组织细胞也会得到指示,了解特定位置所需的细胞浓度,从而形成大小和轮廓一定的组织。组织细胞不光听从毛细血管的指示,还会在毛细血管和干细胞的双向对话中传达器官的需求。
研究表明,每个器官的生长和受损组织的修复都离不开组织细胞与毛细血管之间的互动讨论。举例来说,毛细血管之间的对话为干细胞提供了确切的指导信息,告诉它们从细节特征上来构建、维护和重建每个器官。毛细血管将决定干细胞是应保持安静,还是在刺激作用下生成更多细胞。近来发现,每个器官的毛细血管都有其独特之处。
不久前,我们才刚刚发掘到各类组织中毛细血管对话的细节,其中涉及大脑、骨骼、肝脏、胰腺、肠道和肌肉。举例来说,毛细血管信号能够向免疫细胞传达行经路线来引导它们前往受感染的组织,还能够与向其他屏障细胞发送的信号一同来决定进出大脑的物质。
获得上述发现是一个循序渐进的过程。首先,我们观察到毛细血管能够辅助构建胰腺和肝脏。接着,我们发现毛细血管在癌症的传播中起着重要作用。进一步研究发现,不论是胎儿的正常发育还是成人组织的维系,毛细血管都扮演着不可或缺的角色。现已确知,所有这些研究发现的基础都是细胞对话。
附睾中异常丰富的毛细血管网
(电子显微镜照片,唐·W. 福西特/科学图片库)
一个器官区别于其他器官的界定性特征之一是其组织细胞之间的分子基质。这种细胞外支架能够将组织结构连在一起,产生特定的局部环境。在此基础上,毛细血管还会根据特定器官、骨骼或其他身体部位所需要具备的特征,为构建血管周围的细胞外基质提供指导。
还有一种细胞会包裹在毛细血管内皮细胞周围,我们称之为周细胞。周细胞既可以像肌肉一样收缩,也可以参与全身各处毛细血管之间的讨论。就大脑血管周围的致密屏障而言,周细胞起着至关重要的作用,而且大脑中的毛细血管内皮细胞还会与周细胞进行对话,讨论是否允许免疫细胞由血管进入脑组织。毛细血管和周细胞都是独立作业,但在大部分组织中,毛细血管会整合所有与周细胞的对话并最终指导局部作业。有关周细胞的更多信息,请参阅第13章。
肝脏是一个很神奇的器官。遭受创伤时,肝脏可恢复多达70%的自身组织,其间毛细血管会协调这一组织修复过程。毛细血管信号还会刺激生成新的血管,为新的肝组织提供营养。另外,毛细血管还能以某种形式了解肝脏应该长多大。毛细血管会发信号通知新的干细胞来构建组织,再在组织长到一定大小时抑制其生长。
在无法正常再生的情况下,肝脏会形成一种“纤维化”的瘢痕组织,这种组织会占据原本属于正常组织的空间。不巧的是,毛细血管也会促成这种异常瘢痕组织的形成。简而言之,如果是原本健康的肝脏出现急性损伤,则毛细血管会刺激肝脏正常生长;而如果是酒精或代谢综合征导致慢性肝病并使肝组织不断重建直至细胞衰竭,则毛细血管会引导其他通路来产生异常的肝纤维化。
特化的窦状肝毛细血管与多个红细胞和两个白细胞
(电子显微镜照片,史蒂夫·格斯迈斯内尔/科学图片库)
另一方面,毛细血管还对肺功能和组织发育起作用。从肺部来看,呼吸细胞利用其表面伸出的小绒毛来交换氧气和二氧化碳,而毛细血管则与其相互交织。毛细血管和肺细胞必须接近到相互贴着的程度,才能让气体正常地在它们之间扩散。面对肺细胞气体空间,毛细血管会通过广泛交涉并利用多种相关信号分子来建造与这些空间有关的独特膜结构。肺组织被切除之后,毛细血管仍然会刺激生成新的肺细胞。通过精细的来回信号传递,更多干细胞得以产生,以供新组织发育。
胰腺中也有类似的情况。胰腺中的毛细血管位于产生胰岛素的细胞附近,通过血液中的信号分子不断与细胞交流人体代谢情况。毛细血管可以刺激胰腺细胞再生,以便调节代谢失衡。部分毛细血管会历经其他过程转变成脂肪细胞,进而改变与脂肪相关的代谢作用。这些经转变生成的细胞与干细胞相似,二者都需要继续接受正常毛细血管的引导。
心肌周围的毛细血管还可以利用信号来辅助刺激心跳。当毛细血管感觉到氧气浓度低时,它们会产生特定的信号。如果低氧环境使心肌受损,毛细血管会大大提高自身的活性,刺激心肌修复并提高肌肉收缩强度,以便继续向全身泵送血液。
如果化学物质、创伤、低氧或辐射等因素使组织受到破坏,与干细胞协作的毛细血管会视情况向特定的免疫细胞寻求帮助。这些免疫细胞生来是游走的细胞,但可能要从身体另一侧的骨髓出发走很长的距离才能前来援助。同样,从毛细血管发往骨髓的信号也可能要先根据特定的重建任务来刺激生成多种必要的细胞。
实际上,毛细血管会在向免疫细胞请求必要援助的整个过程中发挥引导作用。在辅助细胞转运期间,毛细血管会全程发送消息,告知问题发生的确切位置。与此同时,毛细血管会刺激救援行程中的其他局部细胞,让其了解问题的起因并生成有助于引导行进者的细胞因子。借助这些信号,行进中的免疫细胞将能够附着在血管上,甚至逆着血流方向朝目标前进。
游走的血细胞到达确切地点后,毛细血管要确定这些细胞是不是它们所需要的。一旦确定,毛细血管就会发信号让血细胞穿出血管进入组织。通常,毛细血管会与邻近细胞紧密相连,以便维护血管边界并防止液体由血液渗入组织。为了方便辅助免疫细胞进入周围的组织,信号分子会转变毛细血管的交汇点,为血液中的细胞开辟一条通道。鉴于大脑的血液与组织之间的屏障更多,通行其间的复杂程度也更高。
与刺激其他器官的干细胞生成一样,毛细血管也直接参与了所有脑细胞的生成。就成年人而言,虽然大脑会大幅减少新神经元的生成量,但会生成大量支持性脑细胞。(我们将这些支持性脑细胞称为胶质细胞,详见本书第10章至第12章)
从发育中的胎儿来看,数十亿个神经元遍布大脑的各个区域,但随着生命进程的发展,特定位置的新神经元生成量会逐渐减少。对成年人来说,新神经元将用于支持记忆中心和翻新嗅觉神经元。近期一项研究通过考察猝死成年人的大脑发现,记忆中心每天可生成数百个新神经元,即便是进入老年阶段也不例外。但这项研究进一步指出,高龄人群会出现血流速度减慢,从而使上述新神经元的有效性降低。
现已确知,在大脑内以及大脑外局部组织生成新神经元的重要过程中,干细胞附近的毛细血管都有参与。在大脑内,受毛细血管信号刺激生成的新神经元会迁移到适当的位置,再融入活跃的脑回路中。而在大脑外,肺便是迁移目的地之一,毛细血管信号会在此刺激生成局部神经元的干细胞。另一目的地是脐带,毛细血管会在那里发出生成新神经元所需的信号。
与此同时,毛细血管还会刺激生成支持性脑细胞(各类支持性脑细胞均在后续章节中有详细介绍)。脉络膜内皮细胞(又称脑内皮细胞)处于血管与脑脊液之间的关键屏障处。毛细血管内皮细胞会利用信号来调节生成脉络膜内皮细胞的干细胞,告诉它们是要保持静息状态,还是要生成更多屏障细胞。有关脉络膜内皮细胞的探讨,详见第13章。
为了实现创伤和卒中后的脑组织再生,毛细血管会通过协调活动来大幅提升信号分子的生成量,为清理和修复受损大脑区域所需的各类新细胞提供营养。这些信号分子会引导大脑干细胞前往特定位置来产生更多细胞,它们起到的作用包括指明行进方向,以及刺激生成更多细胞。在这种情况下,毛细血管与神经元之间会进行更频繁的交流,以调节大脑结构的生长和能量使用情况。
在大脑和其他一些器官中,毛细血管会为生成新细胞提供三个不同级别的支持。在第一级支持中,毛细血管会发信号来转变大脑干细胞的类型,使其从生成多种细胞的通用型细胞变成仅生成某种特定细胞(神经元、内皮细胞等)的有限型细胞。毛细血管能够刺激多种不同类型的干细胞,使之生成一千多种神经元和各种各样的支持性脑细胞。在发出生成有限型干细胞的信号后,毛细血管会再提供两个附加级别的支持。
在第二级支持中,毛细血管会引导有限型干细胞移动到特定的位置,以便在必要时生成特定的脑细胞。包裹轴突周围绝缘层的细胞便是一例,这些细胞可以决定神经元回路中电信号的传递速度。根据各种回路所需的信号传递速度,回路中每个位置的绝缘材料(髓鞘)数量会有所差异。毛细血管会指导新的有限型干细胞前往大脑中的特定位置,找到特定的神经元并生成支持性脑细胞,从而在神经元的轴突周围形成适量的包裹结构。
毛细血管提供的第三级支持是在大脑正常运转时,对其产生刺激作用。毛细血管会通过发信号来刺激干细胞和脑细胞发挥维护作用。
正常、健康的身体会不断地对骨骼进行重塑。在此过程中,不仅坚固的骨骼结构会被改变,骨髓中也会生成血细胞。在两种独特的毛细血管引导下,骨骼会拆分组合成各种结构。一种毛细血管会刺激生成新的骨细胞,另一种会刺激骨细胞开拓出一些窦状洞穴环境,以供毛细血管在骨骼内居住。骨髓中的其他干细胞会参与生成各种各样的血细胞。全身上下的各种血细胞均由骨髓生成,而毛细血管就位于骨窦中的干细胞生态位附近,二者会交流如何生成各种血细胞。
骨骼中的毛细血管会响应组织细胞、免疫细胞和全身其他毛细血管的号召,寻找特定的血细胞来应对局部紧急情况。毛细血管会发信号给干细胞,告诉它们按需求生成血细胞:多则减产,少则补给。与在大脑中的情况一样,骨髓中的毛细血管也会在生成各种血细胞和免疫细胞时,为干细胞提供三个级别的指导性支持。在第一级支持中,毛细血管刺激生成更多的干细胞。接着,毛细血管会发一组信号来限制干细胞,让它们只能生成特定的血细胞家族。而到了第三级支持,毛细血管会刺激生成该家族谱系中的特定细胞,或是抑制生成需求量很小的细胞。
毛细血管信号会同时刺激与白细胞和红细胞相对应的干细胞。一种干细胞生成红细胞,另一种生成白细胞(详见第2章)。用于生成白细胞的干细胞会转化为有限的类型,进而生成T淋巴细胞(详见第3章)和B淋巴细胞。这些细胞还会进一步生成两种鲜为人知的细胞:天然杀伤细胞和B细胞衍生细胞;前者与T细胞相似但功能相对较少,后者可生成大量抗体。
在胎儿体内,毛细血管信号还会刺激另一种能够进入大脑的白细胞。这些细胞与之前提到的小胶质细胞一样,都是定居型免疫细胞,会在整个成年阶段一直生活在大脑中。在白细胞谱系中,我们还发现了一种重要的细胞,即生成血小板的大型母细胞(详见下一章)。
当骨髓耗减时(可能发生在严重感染期间),毛细血管会换挡发信号来重新填充骨髓。重新填充骨髓的细胞对话非常复杂,且由多个信号依次传递而成。一些信号有助于避免干细胞衰竭,另一些信号催生新的干细胞来增援。除此之外的其他信号具有全局性,可一次刺激生成所有类型的细胞,包括淋巴细胞和红细胞。如果细胞产量过大,毛细血管会发送抑制因子来叫停生产。