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在细胞看来，皮肤表面可以说是赤地千里，密布重叠交错的蛋白质和脂肪分子。作为与外界环境接触最频繁的器官，皮肤必须要抵御各种外界对身体的伤害，尤其是毒素侵害和昆虫叮咬。
在皮肤表面下方的深处分布着毛囊，它们能够调节毛发生长，并通过腺体分泌各种分子，比如盐类、酶、脂肪，以及抵抗微生物的肽分子。肽分子是一条条短链氨基酸（长链氨基酸将形成蛋白质）。皮肤表面呈酸性，含盐量高且氧气充沛。毛囊几乎不含氧，但脂肪很多。与肠道和体内其他器官相比，皮肤就是这样一个干燥贫瘠的表面，因而信号在维持皮肤活动秩序和避免感染方面相比其他器官来说更显重要。
人体各部分皮肤看起来变化很大，手指、毛发、腋窝、面部、手掌，形态各异。像肠道一样，每个局部皮肤环境都会发生特定的细胞对话，从而确定哪些微生物是有益的，哪些是有害的。大量的毛囊和腺体为特定细菌打造了适当的生态位。然而，干湿不定又富含油脂的皮肤表面并不同于肠道内遍布微生物的表面。健康的皮肤并非微生物的理想聚居地，微生物几乎无法在此获得营养，而且还会暴露在紫外线下，进而失去生命或活力。从表面上看，皮肤非常稳定，很难想象它实际上会有如何活跃的表现。
皮肤主要分两层：最外层的表皮和表皮以下的真皮。真皮由结缔组织、血管、淋巴管、汗腺、油腺和毛囊组成。在真皮之下还有第三层，我们称之为皮下组织，由结缔组织和脂肪细胞组成。
最上层的表皮主要由主导内皮细胞组成，我们将这些细胞称为角质形成细胞。这些特异化的内皮细胞类似于肠道内的主导内皮细胞，是从皮肤深层迁移到表面的细胞，而且它们也会在迁移过程中与免疫细胞、神经元、肌肉、结缔细胞和各种微生物（包括细菌、真菌和病毒）进行交流。角质形成细胞能够生成角蛋白这种纤维蛋白，它既能够作为毛发、指甲、毛皮和羽毛的结构基础，还可以使皮肤表面免受损伤或压力。
此外，表皮还含有色素细胞、驻留和游走的免疫细胞，以及围绕感觉神经元的支持细胞。表皮底部存在着毛细血管，会为离表皮较远的细胞提供氧气。这些血管不仅是与其他区域传递信号的途径，也是游走的血细胞进入最外层皮肤区域的路线。
在各种不同细胞的相互协作之下，皮肤能够保持正常的状态，刮擦、割伤、紫外线和氧化反应等造成的皮肤损伤也会得以修复。细胞的活动将会利用大量能量来分泌复杂的脂质分子，维持细胞之间的紧密连接，并通过构建脂质蛋白保护层来避免水分流失（有关脂质的详细内容，请参阅讲述细胞膜生成的第25章）。
皮肤表皮分多层，其表面坚硬但有弹性。表皮能够调节人体水分散发，是对抗外部毒素、微生物和感染的主要屏障。其中，物理屏障包括细胞与多种大体积支架蛋白质之间构成的紧密连接；化学屏障则由酶构成，作用是分解毒素、脂肪、酸和肽分子。表皮能够分泌有毒颗粒来对抗多种入侵者，但在抗击战结束之后，这些有毒颗粒要由酶来完全消除。
人体皮肤切片的解剖示意图，图中显示了表皮、血管、皮脂腺、汗腺、毛囊和脂肪细胞
（科学图片库）
表皮的厚度变化很大，例如手掌和脚掌的厚度是眼睑厚度的3倍。就表皮而言，空气中的氧气会弥散进入表皮最外层的细胞中，成为它们的养分。表皮之下的真皮结构主要包含提供强度的胶原蛋白，以及提供柔韧性的弹性蛋白。真皮中不同类型的细胞外基质可以充当向免疫细胞发送的信号，从而刺激各种各样的细胞活动。
真皮下层分布着丰富多样的免疫细胞和大量结缔细胞，这些结缔细胞能够分泌生成细胞之间的基质。除此之外，还有将真皮和表皮分隔开来的基底膜。最近，一层新的流动通道在皮肤表面以下以及整个身体的结缔组织中被发现，我们称之为“间质”。我们之所以到现在才发现这层通道，是因为之前在观察组织时采用的研究技术总是会消除组织中的水分。这层通道是否能够传导全身的信号，还有待进一步研究。
皮肤的最上层比较坚硬，由20多层特异化角质形成细胞构成，这些角质形成细胞失去了细胞核，与黏性分子紧密地结合在一起。角质形成细胞会产生一些油脂性物质来形成坚固的防水屏障，有效地抵挡感染和创伤带来的损害。作为皮肤的最外层，角质层中还有大量游走的T细胞，它们能够采用各种技巧来与角质形成细胞对话。
最近我们才发现，原来皮肤中的细胞对话与肠道和毛细血管中的细胞对话一样活跃。皮肤是人体最大的器官，要应对的微生物数量仅次于肠道。皮肤环境的多样化程度最高，对外界的暴露程度也最高。各个角质形成细胞必须统筹编排各方面的资源来抵御外界对身体的伤害，同时应对包括真菌、病毒在内的各种各样的微生物。像肠道一样，皮肤也是整个身体至关重要的屏障。越来越多的证据表明，皮肤上的免疫活动也正如肠道中的免疫活动一样，能够影响到全身的各个其他器官。
肠道细胞与微生物谈的是消化，而皮肤则另有话题。皮肤的细胞对话要维持其坚固的表面状态，以防微生物入侵和其他伤害。对于各项愈合工程，皮肤还要求角质形成细胞参与其中。即便是在皮肤这样的“不毛之地”上，一支免疫细胞大军也能集结起来迅速抗敌。角质形成细胞必须判断在体表的每个位置上，哪些细菌能够留下来与特定免疫细胞共存。如同在肠道中一样，皮肤细胞也必须进行多次细胞对话才能抑制住免疫细胞去攻击重要的有益微生物和皮肤组织自身。在这些细胞对话中，很多都是与有益微生物的交流，以便携手对抗其他危险的入侵者。
内皮细胞和结缔细胞之间的对话能够调节细胞之间的各种基质，使其发挥特定的功能。这些细胞对话决定了最外层屏障采用何种基质结构，使角质形成细胞稳定地存在其中。脂肪细胞通过对话来构建基质，在皮肤表面下方起到一定的缓冲作用。脂肪细胞还能发信号来阻止特定的细菌感染，甚至发信号来增加棕色脂肪的含量，从而发挥调节体温等多方面的功能。
通过信号传递，结缔细胞能够利用不同含量的分子纤维、基质成分和细胞外液来生成适当的基质，从而应对不同的情况。基质成分是一种由大分子构成的黏稠液体，在不同情况下，基质成分中氨基酸、肽、蛋白质和糖的含量也会有所变化。在某些情况下，基质成分可能会非常浓稠，导致微生物难以通行。
角质形成细胞由毛囊深处或毛囊之间的干细胞生成。肠道内皮细胞会从深处的隐窝逐渐上移到绒毛顶部，角质形成细胞的行为也类似，它们会穿过各层皮肤细胞到达皮肤表面。在这一迁移过程中，它们还会经历一系列的变化而逐渐走向成熟，变得能够构建更多的信号分子和受体来做出复杂的决策。到达皮肤表面后，部分内皮细胞（角质形成细胞）会舍弃它们的细胞核，以便构筑紧密的屏障结构。成熟角质形成细胞会以发信号的形式来指导各层皮肤的一切活动，特别是保护神经、免疫细胞、有益微生物以及在皮肤最外层游走的T细胞。
角质形成细胞的决策包括应对各种严苛情况，比如高温、寒冷、潮湿、毒素、紫外线、瘀伤、割伤，等等。邻近的结缔细胞会通过信号与这些内皮细胞保持密切的联系；游走的免疫细胞会在皮肤中生活下来，与角质形成细胞不断交流有关微生物、感染和创伤的信息；神经元会反馈它们对触碰和疼痛的感知，并与其他细胞一同向主导内皮细胞发送信号，汇报不断变化的情况。
由于整个皮肤表面的资源贫瘠，角质形成细胞不会构建大型淋巴组织，这与肠道和其他器官的情况大不相同。实际上，因为其平整的性质，皮肤必须依靠大量在其表面游走的个体免疫细胞。皮肤不像其他组织那样有着固定的大型淋巴中心，而如果要将散布在皮肤上的大量单个移动细胞组织起来，就势必需要更多信号的作用。
在角质形成细胞的信号以及神经元和微生物的共同作用下，免疫细胞会响应号召，进而产生轻度的慢性炎症反应。这能够让活跃起来的免疫细胞保持一种“待命”状态，以防出现更严重的感染。与此同时，特定的免疫细胞还可以修复上述轻度炎症产生的微弱损伤。当面对压力或伤害时，角质形成细胞会发送更强烈的信号，通过改变炎症程度来应对更大的问题。不过，角质形成细胞的信号也可以起反向作用，并停止召集所有游走的免疫细胞。
与人体任何其他部位相比，皮肤都需要亚型丰富得多的支持性免疫细胞。与其他器官不同，皮肤中各种亚型的免疫细胞会依次有序地向T细胞呈递物质。评估可疑粒子时，有些免疫细胞会相互交流，有些则依次在不同时间发出信号。举例来说，当针对某种真菌产生特定类型的保护性炎症反应时，三种独特的呈递细胞和多种T细胞会同时发挥各自的作用。
角质形成细胞、结缔细胞和免疫细胞之间会进行有关微生物的对话，进而发挥多方面的作用。一些微生物会在皮肤上安分守己地待着，只有在皮肤因蚊虫叮咬、外伤等情况破损时才会构成威胁。在微生物的信号影响下，各种细胞会聚集在一起，一同对抗特定的敌对物种。但如果存在免疫缺陷，免疫细胞和微生物之间的对话将发生转变，进而导致危险的感染。
微生物信号可以产生多种影响。有时，真菌会刺激神经元产生疼痛和瘙痒的感觉；有时，真菌向神经元发送的信号又会引起无痛性溃疡。这些微生物还可以向内皮细胞发送信号，触发各种各样的炎症。微生物向T细胞发送的信号可以增加或减少炎症活动。这些信号可以直接触发产生更多的T细胞，让它们去追捕有害微生物。再者，微生物信号还可以抑制T细胞，让它们不去攻击人体细胞，以免引起自身免疫性疾病。
肠道内有食物来吸引特定微生物，但皮肤不同，其上并没有很多受食物吸引的微生物。尽管如此，每平方厘米的皮肤上仍至少存在着一百万个微生物。各种各样的微生物生活在腺体、神经元或免疫细胞附近。这些微生物能否存活取决于多种因素，包括皮肤色素、清洁用品、温度、湿度、酸度，等等。
对于微生物来说，最复杂的皮肤区域是毛囊深处，那里有点儿类似于肠道的隐窝。毛囊是免疫细胞从血液进入皮肤的入口。遍布皮肤各处的毛囊中生活着最丰富多样的免疫细胞和微生物。与肠道隐窝的情况相似，干细胞通常生活在皮肤深处的毛囊中。多层角质形成细胞会保护它们附近的毛囊和免疫细胞。
在有关健康和疾病的广泛细胞对话中，角质形成细胞是一切通信行动的指挥官。角质形成细胞向结缔组织发送的信号决定了形成何种细胞基质。它们会监测微生物与免疫细胞之间的对话，还会触发炎症并指导T细胞做出反应。角质形成细胞必须不断调控T细胞的反应，以免它们攻击有益微生物和人体细胞。即便是在免疫细胞支持有益微生物并对抗外敌的情况下，角质形成细胞的信号仍然会起到控制作用。实际上，向微生物发送的大部分免疫信号都要通过角质形成细胞来传递。
近期研究发现，角质形成细胞的对话能够对多种免疫细胞产生刺激作用。这些免疫细胞生成于骨髓、淋巴组织或皮肤的特定位置。像免疫记忆细胞一样，角质形成细胞会保留其自身的历史事件记录，以供日后参考。角质形成细胞会记住它们可以向哪些免疫细胞求助，还会记住是哪些地方出了问题。
发生癌症侵袭时，角质形成细胞也不会坐以待毙，而是会像片警一样，不断修复异常细胞造成的破坏。遇到可能带有癌变性质的异常突变细胞时，作为主导皮肤内皮细胞的角质形成细胞会自己采取灵活机动的方式来对抗这些细胞。在信号分子的作用下，可能导致癌症的各种炎症都会受到抑制。据现有观察结果，角质形成细胞会包围住入侵的癌细胞，把它们带到别处，然后再修复损伤区域。由于信号在皮肤细胞中的运用非常广泛，新兴信号学或将在皮肤疾病领域产生最迅猛的影响。
皮肤上的T淋巴细胞数量是其他器官的淋巴组织中T淋巴细胞数量的两倍。这些T细胞中存在着多种变体，包括相比任一人体器官中数量最庞大的记忆细胞，以及各种类型的活性T细胞。活性T细胞是抵御微生物的第一道防线，也是最好的防线。某些胸腺T细胞也会受到号召而前往皮肤，以监控癌症和其他皮肤疾病。如果在皮肤上划开一个口子，T细胞和角质形成细胞会产生大量信号，以免当下发生严重的感染。
发生创伤、炎症或感染之后，T细胞会生成特殊的记忆细胞，持续监控出现问题的部位。记忆细胞会保留它们对暴露于危险微生物、毒素、创伤和癌症的一切记忆。同样的情况可能随时卷土重来，但这些记忆细胞已经做好了准备。记忆细胞会记住皮肤感染的确切位置，以及感染相关的特定微生物和消除它们的信号。随着皮肤状况的不断变化，记忆细胞会与附近的微生物保持交流，确定是否需要采取行动。
记忆细胞具备空间记忆能力，能够了解对抗感染时所处的独特“地形”和“地貌”。举例来说，真菌是特别难监控的一类微生物，它们可以在皮肤表面以芽孢的形式存在，也可以像针一样插入组织深处。深入真皮下层的菌丝（真菌的长管状分支结构）非常危险，记忆细胞必须追踪这些菌丝并加以攻击。
说到皮肤记忆T细胞最特别的地方，可能就是它们不像其他T细胞一样需要呈递细胞才能成为杀伤细胞。必要时，皮肤记忆T细胞可以自己迅速转变模式，产生直接攻击微生物的分子，还可以通过发送免疫信号来获得帮助。这些记忆细胞可以迅速转变为一支杀伤细胞大军，而且它们有能力转变整个局部环境。
通过发现不同细胞之间进行的多种对话，免疫学领域近期也迎来了新的发展。从前，大部分研究把重点放在解决骨髓、淋巴结聚集区和胸腺方面的难题。尽管研究人员很难跟随皮肤小信号分子的脚步去了解它们如何游走于诸多细胞之间，但现在他们转变了思路，开始关注多种细胞之间的对话，包括免疫细胞、微生物、神经元、结缔细胞、毛细血管和内皮细胞。在皮肤上，几乎一切活动都以细胞信号为基础，尤其是微生物与角质形成细胞之间的来回通信。
为了对抗牛皮癣、皮炎等各种皮肤疾病，角质形成细胞会考量数百种备选亚型的T细胞和其他白细胞，向其中的新型免疫细胞发出合作邀请。只有成熟的角质形成细胞才懂得如何根据皮肤的需求来发出大量独特的信号。如果没有这些信号，皮肤就会因为广泛接触微生物而频繁产生过敏反应。
角质形成细胞死亡前，会释放信号分子，激活特定的免疫细胞，从而引起炎症反应。某些情况下，角质形成细胞会主动进行程序性自杀，以便发送炎症信号。在肠道和皮肤出现紧急情况时，这种有计划的自杀将提供至关重要的信号。作为回应，病毒和微生物会产生一些分子来干扰计划性细胞死亡，这样就不会触发炎症，也不会损害微生物群落。
有可能带来危险的微生物最常见于皮肤表面，但并不会在这里制造什么麻烦。相反，它们还可以在与皮肤和平共处的同时带来一些益处。不过，它们可能会突然“变脸”，而这种情况往往就发生在它们与多种其他微生物的交流过程中，一些安分守己的菌群可能突然开始引发毛囊感染、蜂窝织炎，甚至成为严重血液感染的始作俑者，而且这些感染还有可能波及骨骼和心脏。细菌看到伤口，会迅速转变为危险的“食肉者”，而且这种情况常见于那些因其他疾病而免疫力下降的人身上。此外，细菌还可能参与慢性感染，甚至导致人体自身免疫性疾病。
皮肤表面的细菌
（电子显微镜照片，戴维·M. 菲利普斯/科学图片库）
近期研究发现，一些信号会刺激某些细菌，其中以化脓性链球菌较为常见。这种细菌会引起咽喉疼痛，一般情况下会安稳地待在皮肤上，但会伺机转变为危险的“食肉者”。研究显示，一种特定的毒素能够根据免疫细胞和神经元之间的日常对话，以两种方式来触发局部神经元。第一种是利用信号来引起与任何疾病迹象都不相符的严重疼痛。
第二种是利用正常神经元信号来传递有疼痛但无感染的伤口信息，从而抑制免疫活性。这种毒素并未利用神经元传递感染信号来召集免疫细胞，而是操控神经元来发送一些信号，制造没有感染的假象。这种信号能够阻止中性粒细胞前来救援并释放攻击分子。因此，细菌就无须抵抗攻击，而转变成了食肉微生物。