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卡尔·马克思，1818年5月5日出生于德国莱茵河畔的特里尔城，比恩格斯年长两岁。和恩格斯相比，马克思家庭的政治氛围更加浓厚，他的父亲是一名律师，具有较高的社会地位。马克思出身于典型的中产阶级家庭，受其父亲影响，较早接触启蒙思想，接受了系统的学术教育。虽然其家庭背景、教育背景、早期经历，甚至性格都有明显的差别，但当二人通过不同的方向看到了私有制条件下无产阶级生活的窘迫，选择走上共产主义的革命道路后，马克思和恩格斯这两个名字就紧密地联系在了一起。
马克思和恩格斯的真正合作开始于巴黎会面。1842年11月下旬，恩格斯在赴英途中拜访了科隆的《莱茵报》编辑部，见到了在那里担任主编的马克思，但两人互相看对方都不太顺眼。此时，马克思看到了物质利益的重要性，反对空谈争议的青年黑格尔派，他反对把《莱茵报》搞成主要是宣传无神论等的工具；恩格斯当时还和鲍威尔兄弟有交往，马克思将他当作青年黑格尔派的一员，对他的态度自然不那么友好。
19世纪40年代的马克思和恩格斯
到了第二次在巴黎见面时，情况有所变化。此时，马克思因为受到普鲁士政府的迫害，来到巴黎，和卢格一起创办《德法年鉴》。其间，恩格斯的文章《国民经济学批判大纲》《英国状况。评托马斯·卡莱尔的〈过去和现在〉》在该刊物上发表，其观点与正处于变革时期的马克思的思想出奇地一致。因此，二人开始通信。当恩格斯从曼彻斯特返回家乡时，特地绕路去了巴黎，与马克思会面。在恩格斯的回忆里，与马克思度过的十天是他人生中最快乐的时光。两人在位于巴黎一区的雷让斯咖啡馆见面，从德国古典哲学到政治经济学，从空想社会主义到欧洲工人运动的发展，正在撰写《巴黎手稿》的马克思与恩格斯的想法几乎完全一致，两人惺惺相惜，一段伟大的友谊自此拉开序幕。
会面后，恩格斯回到巴门一边开展共产主义宣传，一边利用他在曼彻斯特收集的材料撰写《英国工人阶级状况》，马克思则以二人在这十天的讨论内容为基础来负责《神圣家族》的撰写工作。在写作过程中，对青年黑格尔派的清算逐渐变成阐述自己新世界观的开端，篇幅也在不断地增加。1845年1月20日，恩格斯写信给马克思：“你把《批判的批判》扩充到20个印张，这的确使我大吃一惊。但这是很好的事情。这么多的东西现在就要问世了，否则，谁知道它们还会在你的写字台里搁多久呢。不过，你把我的名字也署在封面上，那就未免欠妥了，因为我至多只写了一个半印张。”
不仅如此，同年3月，恩格斯又在信中写道：“我从出版广告上看到，你把我的名字写在前面了，为什么这样？我可是几乎什么也没有写，而且[你的]文风确实是每一个人都能看出来的。”
《神圣家族》的序言落款也确实是把恩格斯放在前面了。1864年7月4日，马克思在给恩格斯的信中指出：“你知道，首先，我对一切事物的理解是迟缓的，其次，我总是踏着你的脚印走。”
可见，马克思极为看重恩格斯的思想。对共同的理想和事业的追求是二人结成永久友谊的真正基础。他们不在乎功名利禄，在意的是清除过去的、错误的世界观和历史观，在于追求真理。《神圣家族》是马克思和恩格斯终生合作以及创立自己学说的开端，在他们的思想进程中占有重要的位置。
当马克思在巴黎创作第一本二人合写的著作《神圣家族》时，恩格斯正在巴门的家中经历与其商人家庭的抗争。这是一个信奉基督教的传统普鲁士商人家庭，与政治没有什么瓜葛，属于社会的上流阶层，老恩格斯对于恩格斯从事的工作完全不能理解，家庭氛围极度压抑。在恩格斯的描述中，“我的母亲是个很好的人，只是在我的父亲面前一点儿也不能自主，我很爱她；要不是为了我的母亲，我一刻都不想对我那个狂热而专横的老头儿作丝毫的让步。但是我母亲一忧伤就要生病，每当她特别为我而生气时，马上就要头痛一个星期。我再也不能忍受了。我必须离开这里，但是还得住几个星期，我真不知道该怎么忍受”
。在这种情况下，恩格斯还关心着因受专制政府迫害被迫离开巴黎而流亡比利时的马克思。1845年年初，警官突然来到马克思的家里，拿出普鲁士政府怂恿基佐发出的驱逐令，要求他必须在24小时内离开巴黎。同年2月初，马克思先到达比利时的布鲁塞尔，他的夫人燕妮和女儿也随后抵达。那时，马克思一家已经一贫如洗了。他的妻子燕妮不得不廉价出售家具和部分衣物来凑够搬家的费用。当时恩格斯远在巴门，在信件里多次询问马克思的状况，他大方地把自己《英国工人阶级状况》的稿酬交给了马克思，还召集了朋友们为马克思募捐，让马克思能够安心地在布鲁塞尔开展工作。
1845年4月初，当把巴门的一切都商量妥当后，恩格斯最终脱离了“这个彻头彻尾地信仰基督教的普鲁士家庭里的沉闷生活”
，来到比利时的首都布鲁塞尔，和在那里的马克思会合，开始了他们第一次的流亡生活和正式合作。马克思、恩格斯原本计划翻译出版一套《外国杰出的社会主义者文丛》，以编纂一套社会主义史的原始资料汇编，或者毋宁说是一部用史料编成的社会主义史。1845年2—3月，恩格斯在给马克思的信中写道：“我们在这里打算翻译傅立叶的著作，如有可能，干脆出版一套《外国杰出的社会主义者文丛》。最好是从傅立叶的著作开始。翻译的人也找到了。赫斯刚才告诉我，法国出版了一本傅立叶词典，是傅立叶的某个门徒编的。”
恩格斯在给马克思的另一封信中说：“昨天赫斯把你的信转交给我了。关于翻译的事，现在还完全没有安排妥当。”
1845年3月，马克思还写下了《〈外国杰出的社会主义者文丛〉计划》。出版这套丛书是马克思、恩格斯和赫斯共同商议的结果，但最终因为著作众多，难以找到适合的出版商而流产。不过出版这套丛书只是马克思和恩格斯众多合作计划中的一项而已。
当时，布鲁塞尔会聚了德国、法国、波兰等国的流亡者，是名副其实的国际民主运动的中心。恩格斯在布鲁塞尔生活了将近三年的时间。在这里，他和马克思一起进行了无产阶级的组织和宣传工作，创立了共产主义通讯委员会，希望能够从思想上和组织上团结各国的社会主义者和先进工人。他们来往伦敦、巴黎多次，设法在那里成立通讯委员会，密切联络各国的无产者。在思想上，他们创作多篇文章，包括之前的《神圣家族》、《德意志意识形态》、《德国状况》系列文章和关于德国制宪问题的文章，与魏特林主义、“真正的社会主义”、蒲鲁东主义进行斗争的文章，以清除错误思想对无产阶级的影响。
布鲁塞尔的生活是困难而热烈的，恩格斯和马克思一起为无产阶级政党的成立扫清了思想和组织上的障碍，同时也确定了思想和组织的基础。在斗争中，他们逐渐成为真正的无产阶级政党的领导人。