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北凉的领土范围包含凉州、秦州和沙州共三个州，下辖二十六个郡。北魏占领了北凉的首府姑臧，灭亡了北凉，拓跋焘又派张掖王秃发保周（源贺的哥哥）、龙骧将军穆罴及安远将军源贺，分别领军夺取前北凉的郡县，又有数十万名叫得出名字和叫不出名字的人前来投降。
当初，沮渠牧犍任命弟弟沮渠无讳为沙州刺史兼酒泉郡太守、沮渠宜得为秦州刺史兼张掖郡太守、沮渠安周为乐都郡（今青海省海东市乐都区）太守，任命堂弟沮渠唐儿为敦煌太守。北魏攻占姑臧后，拓跋焘命镇南将军奚眷攻击张掖，镇北将军封沓攻击乐都。沮渠宜得不敌，命人把仓库焚烧后，向西前去投奔酒泉。沮渠安周兵败后向南前去投奔吐谷（yù）浑（本为辽东鲜卑慕容部的一支，晋末迁至今青海、甘肃一带）。封沓掳掠了数千户人口后返回。
奚眷继续率军西进，进攻酒泉，顺利攻克。沮渠无讳和沮渠宜得率残兵败将前去投靠敦煌的沮渠唐儿。拓跋焘命弋阳公元絜（jié）镇守酒泉。
看到拓跋焘率大军折返，占据张掖的张掖王秃发保周心生异心，意图恢复南凉国。在太延五年（439）十月三日这天，他宣布脱离北魏独立。
喘过气来的沮渠无讳率军进军酒泉，准备一举夺回。沮渠无讳的军队到达酒泉城下时，元絜认为他们是败军之将、乌合之众，不放在眼里，他亲自出城和沮渠无讳搭话，准备说服他投降。两人话不投机，沮渠无讳奋起生擒了元絜，攻克了酒泉。沮渠无讳又率军进攻张掖，秃发保周为避其锋芒，率军撤离张掖。
拓跋焘派抚军大将军、永昌王拓跋健率军平叛。
沮渠无讳率军进攻张掖，未能攻克，于是撤退到临松郡驻扎。
拓跋健率军进攻秃发保周所在的番禾（今甘肃省永昌县），秃发保周不敌逃跑，拓跋健派安南将军尉眷率军追杀。秃发保周上天无路，入地无门，抽刀自杀了。
拓跋健招降沮渠无讳，沮渠无讳自感不是对手，派他的中尉梁伟前去拜见拓跋健，表示归降，并把酒泉及抓获的北魏将领一并交还。拓跋健把前线的情况向拓跋焘报告，拓跋焘命尉眷镇守凉州。
拓跋焘任命沮渠无讳为征西大将军、凉州牧，封酒泉王，镇守酒泉。
沮渠唐儿不服从沮渠无讳的领导调度，沮渠无讳大怒，命堂弟沮渠天周留在酒泉守护老家，他和弟弟沮渠宜得率大军攻打沮渠唐儿。沮渠唐儿兵败被杀。
沮渠无讳又占领了敦煌，实力进一步壮大。拓跋焘认为不除掉沮渠无讳，日后终会是个祸患，于是命镇南将军奚眷率军包围了酒泉，准备端掉沮渠无讳的老窝。
奚眷对酒泉围而不打，切断了酒泉的粮食补给。不久，城内开始缺粮，到最后，出现了人吃人的现象，大街上到处是因饥饿而倒毙的尸体，死亡一万多人。军队中军粮也用尽了，就开始吃战马，战马也吃完了，沮渠天周就杀死了自己的妻子，煮熟了分给士兵吃，以鼓舞士气。
北魏军攻势强大，战斗异常惨烈，北魏太平真君二年（441）十一月二十二日，奚眷终于率军攻入了酒泉城内，擒获了沮渠天周，并把他押送到了平城。拓跋焘命令把沮渠天周斩首示众。
为了截断沮渠无讳西去的道路，拓跋焘派使者出使西域的鄯（shàn）善国（首府在扜泥城，今新疆维吾尔自治区若羌县）。
得到酒泉城破，沮渠天周被擒的消息后，身在敦煌的沮渠无讳惴惴不安。这时候城中也出现了缺粮的情况，沮渠无讳决定弃城，西渡流沙。为了打通西进之路，他派弟弟沮渠安周西进，攻打鄯善王国。鄯善王恐惧沮渠氏的武力，准备投降，正巧这时北魏的使者到来。北魏使者游说鄯善王坚守城池，说魏国援军随后就到。沮渠安周攻城，鄯善国顽强抵抗，沮渠安周无法攻克，退到了东城（若羌县东）驻扎。
太平真君三年（442）四月，沮渠无讳放弃敦煌，率领一万多人前去和沮渠安周会合。鄯善王听说沮渠无讳亲自到来，还没有见到军队，他就丧失了信心，率领部众放弃扜泥城，逃奔西南的且末（今新疆维吾尔自治区且末县）。他的世子没有走，投降了沮渠安周。沮渠无讳毫不费力地占领了鄯善国，但他的队伍在穿过流沙时，因为缺水，有一半人渴死了。
当初，北凉的叛将唐契和弟弟唐和、外甥李宝逃奔了伊吾（今新疆维吾尔自治区哈密市），向柔然归降，柔然封唐契为伊吾王。沮渠无讳放弃了敦煌，唐契命李宝率领两千多名士兵东下，占领了敦煌。
伊吾王唐契不能忍受柔然的处处压制，率众西进，打算进攻自称高昌郡（今新疆维吾尔自治区吐鲁番市东）太守的前北凉故民阚爽，占领高昌郡。柔然可汗得到报告后，派将军阿若率军追击，追上唐契的部队后，两军交锋，唐契不敌被杀。唐契的弟弟唐和率领残兵败将，投奔车师国（首府交河城，今新疆维吾尔自治区吐鲁番市）。得到休整后，唐和率军攻克了沮渠安周据守的横截城，进而攻克了高宁、白刃两座城池。唐和认为如果要生存下去，还得背靠大树，于是派使者向北魏请降。
当唐契要攻打高昌的时候，阚爽派使者向沮渠无讳诈降，恳请沮渠无讳发兵救援。沮渠无讳亲自率军北上，前去救援高昌，快要走到的时候，唐契已经被杀。沮渠无讳要进入高昌城，阚爽紧闭城门，拒绝沮渠无讳和军队入内。
沮渠无讳大怒，派将领卫兴奴乘夜色掩护，向高昌发起了突然袭击，顺利攻克。卫兴奴命令部下屠城，城内顿时血流成河。阚爽率残兵投奔了柔然。
沮渠无讳占领了高昌后，派使者前往江南的刘宋都城建康，递交降书。宋文帝刘义隆大喜，下诏书任命沮渠无讳为都督凉、河、沙三州诸军事，征西大将军，凉州刺史，封河西王。444 年，沮渠无讳病死，他的弟弟沮渠安周继承了王位。