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肾脏纤维化是各种慢性肾脏病发展至终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的主要病理变化和共同通路，以炎症细胞浸润、成纤维细胞的激活和增殖、细胞外基质（ECM）大量堆积、肾脏固有细胞消失以及微血管减少等为特征。已有的研究表明，肾脏纤维化是肾脏受损后正常修复的结果。肾脏损伤修复是一个复杂的病理过程，不仅有各种固有细胞的参与，还激活了机体的免疫系统，导致了炎症的发生。这个过程中几乎涉及所有的肾脏固有细胞，如成纤维细胞、周细胞、小管上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞和足细胞等。而淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子等，形成了肾脏局部的炎症微环境，从而刺激成纤维细胞活化与增殖，推动肾脏纤维化进行性加重。炎症反应贯穿于肾脏纤维化的整个过程，且肾脏局部炎症因子的浓度与纤维化程度成正比。这说明炎症反应在肾脏纤维化中发挥了重要作用，是防止纤维化，避免ESRD发生的重要治疗方向。
肾纤维化的机制至今仍未完全明确，目前认为肾脏纤维化形成的分子机制主要与以下5个方面有关：① 肾脏损伤启动炎症反应，各类炎症细胞大量浸润。② 纤维化相关因子的大量释放，如细胞因子、生长因子及趋化因子等。③ ECM 的合成与降解失衡，肾间质中ECM过度堆积。④ 肾脏固有细胞表型发生间充质转变，固有细胞数量减少。⑤ 肾脏微血管病变。这5个方面均参与了肾脏纤维化过程，针对这几个方面的干预措施可在一定程度上延迟、甚至逆转肾纤维化进程，对临床上防止肾脏纤维化具有重要意义。
炎症是肾纤维化的启动因素，以炎症细胞浸润和炎症介质释放为特征。肾脏损伤可引起固有细胞活化，活化的细胞释放大量趋化因子招募体内的炎症细胞浸润到受损部位，从而启动炎症反应。炎症是很多疾病共有的病理现象，其本质是机体对损伤性刺激的一种防御反应，具有杀灭病原体、清除感染和修复损伤等作用。炎症反应的过程复杂，需要精确的调控，紊乱的炎症反而会加重组织损伤，影响器官的正常功能。炎症反应的基本过程包括抗原的识别，炎症细胞的浸润激活，炎症反应级联放大，最终实现抗原清除。
炎症反应的诱导物根据来源不同，有外源性与内源性之别。在此基础上，外源性炎症诱导物又可分为微生物型与非微生物型，微生物诱导物中病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）可被模式识别受体（patternrecognition receptor，PPR）所识别，启动固有免疫应答。非微生物型诱导物包括变应原、外来异物和毒性物质等，在体内被巨噬细胞吞噬，激活NALP3炎性体。内源性的炎症诱导物来自应激、损伤或死亡的细胞及组织。肾脏损伤时，原本只存在于正常细胞与组织内的信号分子产生及分布异常，ECM降解产物增加等，这些都可激活炎症反应，引起肾脏纤维化。细胞死亡后，细胞膜的完整性被破坏，ATP、高迁移率族蛋白（high-mobility group box 1 protein，HMGB1）、S100钙结合蛋白家族等胞内物质被释放到胞外。ATP与巨噬细胞表面的结合促进K + 外流，并在其他信号分子的协助下激活NALP3炎性体。HMGB1与S100A12可结合糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE），在Toll样受体（TLRS）的协助下启动炎症反应，S100A8与S100A9则通过结合TLR4传递刺激信号。胶原蛋白等长半衰期蛋白经非酶促糖基化作用产生糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGE），AGE在高血糖及氧化应激时产量较多，通过与RAGE结合引起炎症。活性氧（reactive oxygen species，ROS）由吞噬细胞释放，可以氧化高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的脂质和蛋白成分，氧化产物作为炎症信号可以引起炎症反应。
近年来研究认为，蛋白尿也是重要的炎症诱导物。各种原因导致肾小球受损后，机体出现蛋白尿，干扰ACE/ACE2的正常表达，引起Ang-I的生成增多，是重要的肾脏损伤因素。它可损伤肾小管上皮细胞，导致细胞因子和趋化因子等表达增加，加重肾小管间质的炎症浸润。浸润的炎症细胞释放细胞因子和ROS等，反过来加重肾间质损害，导致肾间质小管结构的破坏。大量蛋白尿时，近端小管上皮细胞摄入的白蛋白刺激各类细胞因子、趋化因子分泌增加，从而引起巨噬细胞活化，并分泌大量TGF-β。TGF-β有强大的刺激成纤维细胞向肌成纤维细胞转变的能力，活化后的肌成纤维细胞生成细胞外基质的能力大大增强。蛋白尿还刺激肾小管细胞生成C3增多，激活补体级联反应后形成C5b-9膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。MAC损伤肾小管上皮细胞，使TNF-γ、TGF-β等释放增加，不仅激活成纤维细胞，还以自分泌的形式刺激上皮细胞发生间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）转变。因此，蛋白尿在肾小管间质炎症反应的启动及维持过程中处于中心地位，是促进肾脏进行性纤维化的关键因素。
中性粒细胞来源于骨髓的造血干细胞，在骨髓中分化成熟后进入血液或组织，中性粒细胞在非特异性细胞免疫中起着十分重要的作用。当炎症发生时，它们在趋化因子的引导下聚集到炎症部位，继而吞噬病原体和组织碎片，并依赖细胞内的溶酶体酶将其降解。此外，中性粒细胞的吞噬过程中还可通过脱颗粒作用释放一系列溶酶体酶，这些酶在杀伤病原体的同时亦杀伤正常的组织细胞。
巨噬细胞是固有免疫应答中的重要细胞，具有传递免疫信号、协同作用和吞噬处理抗原等功能。肾脏损伤发生后，巨噬细胞在趋化因子的引导下聚集到损伤部位，分泌促炎性细胞因子、血管活性类花生酸类物质和ROS等。例如，损伤后的巨噬细胞产生大量的TGF-β，可以刺激成纤维细胞的活化增殖，引起ECM的大量堆积。研究表明，人体内存在表型及功能相反的两种巨噬细胞。炎症反应发生后，进入肾脏的单核细胞进入不同的分化通路，分别转变为经典活化的M1型巨噬细胞与替代活化的M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞的活化表现为MHC-Ⅱ型抗原表达增加，释放的促炎症性细胞因子加重炎症反应，促进肾脏纤维化。M2型巨噬细胞可由循环中的M2巨噬细胞趋化聚集，也可由M1巨噬细胞通过M1-M2转变产生。M2型巨噬细胞分泌再生营养性物质，促进细胞增殖，减少凋亡并刺激血管的再生。由于M2巨噬细胞具有抗炎、组织重塑、修复受损结构和恢复正常功能的作用，它可能成为治疗肾脏纤维化的新手段。
树突状细胞（dendritic cell，DC）是固有免疫与适应性免疫间重要的桥梁，但其在慢性肾脏病中的作用机制仍不清楚。肾脏损伤后，DC表面MHC-Ⅱ和协同刺激分子表达增加，吞噬能力减弱，转变为成熟的DC。成熟的DC摄取、加工和提呈抗原的能力增强，介导T细胞活化，并具有趋化运动能力。DC向T细胞提呈的主要是外源性抗原肽，在提呈抗原时需要CD40-CD40L等协同刺激信号的参与。
炎症介质（inflammatory mediator）是参与炎症反应的活性化学物质，根据其来源分为血浆源性和细胞源性两大类。血浆源性炎症介质通常以前体形式存在，需经蛋白酶水解才能激活。而细胞源性炎症介质则储存在细胞质内，在机体需要时释放到细胞外，或在刺激下即刻合成。多数炎症介质通过与靶细胞膜表面的受体结合发挥相应的生物学效应，而部分炎症介质本身便具有酶活性或可直接介导氧化损伤。这些炎症介质参与了肾脏纤维化发生的全过程，包括炎症细胞的浸润、成纤维细胞的活化、细胞外基质的生成与降解失衡等。
白细胞产生的一类可调节其生长和分化的细胞因子被命名为白细胞介素，简称白介素（interleukin，IL）。除单核/巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞外，肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞、足细胞和肾小管上皮细胞等多种非免疫细胞亦可产生白介素。IL-1β是一个重要的急性炎症介质。正常情况下，IL-1β是以前体的形式存在于细胞质中，只有被剪切成活性形式释放到细胞外才能发挥多种生物学效应。近年，由于对炎症小体（inflammasome）介导的IL-1β活化机制产生了新的认识，IL-1β相关的研究也越来越多。除了介导急性炎症反应，IL-1β还参与多种慢性疾病的发展，可直接诱导肺纤维化的发生。IL-1β与肾脏纤维化的关系在一项单侧肾输尿管结扎（UUO）诱导的肾小管间质纤维化小鼠模型得以验证。该研究显示，消除IL-1β或IL-1β受体Ⅰ型（IL-1RⅠ）基因的UUO小鼠肾脏纤维化表现更轻微，提示IL-1β与IL-1RⅠ受体作用介导了肾脏纤维化发生。另外，在多种肾脏疾病患者的血、尿以及肾组织中也检测到升高的IL-1β，而在肾脏纤维化患者中升高更明显。在肾脏纤维化中，IL-1β也主要是依赖TGF-β 1 介导的纤维化机制。IL-1β协同TGF-β 1 可进一步促进肾小管上皮细胞表达TGF-β 1 ，这可能是通过活化p38、MAPK、ERK1/2信号介导的基因转录机制。IL-1β能够直接诱导肾小球系膜细胞分泌纤连蛋白（fibronectin，FN）等细胞外基质；也可通过上调TGF-β 1 表达，促进肾成纤维细胞增殖、细胞外基质（ECM）生成增多以及肾小管上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）发生；还可上调其他多种促纤维化因子，如趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），调节活化的正常T细胞表达和分泌的因子（RANTES/CCL5）及黏附分子细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等。值得一提的是，IL-1β通过与其受体作用诱导自身表达，以一种自分泌正反馈调节环的方式促进纤维化进程的循环，从而使疾病持续发展。
IL-4、IL-13是Th2细胞释放的细胞因子，在肾纤维化疾病中具有潜在致病作用。IL-6在多种TLRs活化后表达明显上调，基因敲除后可明显缓解肺纤维化和肝纤维化。在肾脏病模型中，IL-6被认为是Ang-Ⅱ、内皮素-1和A2B腺苷受体促进慢性肾脏病进展的潜在机制。另外，IL-25则通过诱导M2型巨噬细胞，具有减轻肾脏损伤的作用。可见，并非所有白介素家族成员都表现为促纤维化作用。另有学者认为，一些白介素如IL-8、IL-10还可能作为提示肾脏纤维化的早期分子标志物，但其临床实用性仍不明确。
趋化因子（chemokine，CK）是一大类具有趋化作用的细胞因子，通过与G蛋白偶联膜受体结合，募集炎症细胞到受损区参与急性和慢性炎症反应。趋化因子主要由CCL、CXCL、CX3CL及CL四个亚家族成员组成。目前已知的至少有50种趋化因子和19种趋化因子受体。在同一个亚家族，一个受体可与多个趋化因子结合，同样，某些趋化因子可存在多个受体。一般情况下，炎症细胞可表达多种趋化受体，在趋化因子作用下，迁移至受损区介导局部炎症反应。如，单核/巨噬细胞可表达CCR1、CCR2和CCR5受体，主要被CCL类趋化因子募集；CXCL趋化因子结合CXCR1和CXCR2受体，以募集中性粒细胞为主。
正常情况下，肾脏表达趋化因子水平很低。在病理情况下，趋化因子表达明显上调。肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞、足细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞及成纤维细胞受刺激均可表达炎性趋化因子。多种因素可调节趋化因子表达，包括生长因子（CTGF、PDGF、bFGF等）、病原相关分子（脂多糖等）、血管活性物质（Ang-Ⅱ等）以及高血糖。其中，TNF-α、IL-1β及ROS是主要的调节者，可通过NF-κB信号通路诱导趋化因子表达。另外，TGF-β介导的Smad2、Smad3信号通路活化也可促进MCP-1/CCL2表达，增加巨噬细胞浸润和促进肾脏纤维化。
肾脏纤维化浸润的炎症细胞以单核/巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞和肥大细胞为主，尽管肥大细胞对肾脏纤维化的贡献价值仍存在争议，但这些炎症细胞在促进肾脏纤维化发生和发展中起重要作用。通常情况下，这些炎症细胞一方面释放炎症介质扩大炎症反应，一方面促进肌成纤维细胞增殖、活化和ECM生成，最终导致肾脏纤维化。可见，炎症细胞浸润是启动肾脏纤维化的早期事件，因此，趋化因子对炎症细胞的趋化效应显得至关重要。
MCP-1/CCL2是趋化因子CCL亚家族成员之一，其作用受体包括CCR2、CCR4和CCR10。巨噬细胞表达CCR2受体，MCP-1/CCL2通过与CCR2受体结合，介导巨噬细胞浸润，在肾间质纤维化发生发展中起重要作用。在UUO动物模型中，阻断MCP-1/CCL2或CCR2受体明显减少肾间质单核/巨噬细胞浸润，以及Ⅰ型胶原蛋白和TGF-β表达，延缓肾间质纤维化进程。目前，关于MCP-1/CCL2-CCR2轴的促肾间质纤维化作用，已在动物研究中得到广泛证实。
Fractalkine/CX3CL1、CCL21、CXCL16等趋化因子也参与肾脏纤维化的发病机制。在缺血再灌注肾损伤模型中，阻断趋化因子fractalkine/CX3CL1或其受体CX3CR1可减少巨噬细胞浸润、PDGF-B表达和减轻肾脏纤维化程度。在去氧皮质酮（DOCA）诱导的高血压肾病动物模型中，消除CX3CR1基因后肾脏纤维化明显缓解，其主要通过减轻巨噬细胞浸润、抑制促纤维化因子TGF-β表达和ECM生成等环节发挥作用。在多种慢性肾脏病患者的肾活检标本中亦可检测到表达升高的fractalkine/CX3CL1。此外，CX3CL1还可能作为提示狼疮性肾炎患者活动期的标志物。CCL21趋化因子可通过募集骨髓来源的纤维细胞促进肾脏纤维化进展。骨髓来源的纤维细胞是构成肌成纤维细胞的来源之一，它们在趋化因子的作用下，迁移到肾脏病变部位，分化成肌源纤维细胞，参与肾脏纤维化。骨髓来源纤维细胞也表达CCR7，后者在配体CCL21的作用下，诱导这些纤维细胞在肾间质浸润。在UUO动物模型抗体中和CCL21或消除CCR7基因的小鼠肾间质纤维化程度减轻50%。新的研究发现，CXCL16与CXCR6受体作用也可募集骨髓来源的纤维细胞促进肾脏纤维化进展。此外，其他趋化因子如CCL3、CCL10、CXCL12等也可能参与介导肾小球硬化和肾间质纤维化的发生。值得注意的是，近期发现双阻断CCL2和CXCL12后对肾脏纤维化的抑制作用更明显，证实多靶点治疗肾脏纤维化的有效性。多靶点治疗将可能成为今后关注的方向，为治疗肾脏纤维化提供更有效的方法。趋化因子CCL3和CCL5具有介导T细胞和巨噬细胞浸润而促进肾脏纤维化的作用，它们拥有共同的受体CCR1和CCR5。因此，拮抗CCR1和CCR5受体，理论上均可减缓肾脏纤维化进展。研究也发现，在UUO模型中拮抗CCR1可减轻肾脏炎症细胞浸润和肾间质纤维化程度。然而，在新月体肾炎小鼠模型中，消除CCR5基因却加强了CCL3/CCL5-CCR1受体信号轴，后者介导Th1细胞募集反而加重肾损伤。对DOCA/盐诱导的高血压肾损害和Ang-Ⅱ诱导的肾损害模型研究结果也支持这一观点，即敲除CCR5基因并未减轻肾脏损伤。这些研究提示，对于肾脏CCR5也可能是一个保护性的趋化受体，同时说明趋化因子在肾脏纤维化中作用的复杂性。
活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）主要是由带非配对电子的分子组成，如超氧阴离子（
）0H及NO，或者是一些具有氧化能力但没有电子的分子，如过氧化氢（H
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）等。ROS的产生有多种途径，包括黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）、脂氧酶（lipoxygenase）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase）、线粒体呼吸链氧化酶、解耦联一氧化氮合酶（uncoupled nitric oxide synthase）以及NADPH氧化酶途径，这些酶通过传递电子给氧分子，使其生成O
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。当ROS产生过多，超过抗氧化物质的清除作用时，将导致氧化应激的发生。大量的ROS生成可直接导致大分子物质损伤，如蛋白质、脂质、糖类以及核酸等；还可以作为信号转导分子，启动一系列下游信号机制导致细胞损伤。
ROS被认为是介导多种慢性肾脏病发生发展的重要机制，如糖尿病肾病，增生性肾小球肾炎，IgA肾病，高血压性肾损害以及肾脏纤维化等。它可发挥多种细胞生物效应介导纤维化发生，包括肥大、迁移、增殖、凋亡和ECM生成。另外，新的研究表明，ROS还可促进成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白（a-smooth muscle actin，α-SMA），使其活化转变为肌成纤维细胞，促进纤维化发生。NADPH氧化酶来源的ROS是介导糖尿病肾病进展的重要机制，其中以Nox4的作用最为重要。1型和2型糖尿病小鼠，应用反义核酸拮抗Nox4后，ROS和纤连蛋白生成明显减少，从而减轻肾小球硬化。多种因素或激活物可活化NADPH氧化酶导致ROS产生，如TGF-β、Ang-Ⅱ、高糖、TNF-α、PDGF、氧化型低密度脂蛋白、胰岛素样生长因子、VEGF、醛固酮和白蛋白等。高血糖和Ang-Ⅱ均可活化肾内的三种Nox亚基（gp91phox/Nox2，Nox1和Nox4），介导超氧阴离子和H 2 O 2 的产生，其中Nox4介导的ROS还具有促进成纤维细胞活化的作用。TGF-β可通过Nox4介导的氧化应激机制，促进肾间质成纤维细胞表达α-SMA，使其活化生成肌成纤维细胞；Nox4介导的ROS也是高血糖和Ang-Ⅱ促进肾小球系膜细胞表达α-SMA和系膜基质生成的重要机制。值得注意的是，对DN模型的研究证实，Nox4具有促进DN肾小球硬化的作用；TGF-β诱导的细胞水平研究表明，Nox4具有潜在促肾纤维化的作用。然而，最新的这项研究表明Nox4具有抗肾间质纤维化的作用。在UUO模型中，敲除Nox4基因反而促进了肾小管上皮细胞凋亡和肾脏纤维化进展，认为Nox4的这种肾保护效应可能与其具有促进肾小管上皮细胞存活作用有关。
ROS可活化酪氨酸激酶，丝/苏氨酸激酶，磷脂酶（如磷脂酶C、磷脂酶A2）或钙依赖的多种信号通路。在不同细胞种类或不同的刺激作用下，ROS介导的下游信号机制有所区别。TGF-β介导的ROS信号机制为：TGF-β通过Nox4介导ROS产生，使ERK1/2磷酸化，促进肾间质肌成纤维细胞活化和ECM生成，介导肾间质纤维化；TGF-β介导的ROS可使依赖钙调磷酸酶的NFAT（nuclear factor of activated T cell）活化，促进肾小球系膜细胞外基质生成，介导肾小球硬化发生。高血糖和Ang-Ⅱ介导的ROS信号机制为：高血糖和Ang-Ⅱ通过Nox4介导ROS产生，促进肾小球系膜细胞表达α-SMA和系膜基质生成；Ang-Ⅱ可通过Nox4诱导ROS，激活下游信号ERK1/2，还可激活Pyk-2/SrC/PDK-1，后者可活化Akt/PKB或p70（S6K）信号，最终促进肾小球系膜细胞体积增大和纤连蛋白等ECM产生；还可通过ROS介导的p27（Kipl）信号机制导致肾小管上皮细胞损伤和凋亡。
此外，ROS可直接导致蛋白质、脂质、糖类以及核酸等机体内大分子物质结构发生改变，生成氧化产物，如氧化蛋白终末产物（advanced oxidation protein product，AOPP），脂质过氧化终产物（advanced lipoxidation end product，ALE）和AGE等。这些氧化产物如AOPPs不但可作为氧化应激的标志物，还可作为致病因素导致肾组织损伤。
凝血纤溶系统属于血浆来源的重要炎症介质，参与了肾脏纤维化的进程。纤溶系统的活化依赖于组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）两大关键蛋白酶，它们可使纤溶酶原生成活性形式的纤溶酶（plasmin）。纤溶酶通过降解纤维蛋白生成纤维蛋白降解产物，发挥溶解血栓、增加血管通透性的作用。这些蛋白酶的活性又受到内源性抑制剂的调控，如a-巨球蛋白可抑制纤溶酶的活性，而tPA和uPA的活性受到纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor - 1，PAI-1）、PAI-2的抑制。研究显示，PA、PAI-1及纤溶酶在肾脏纤维化中发挥重要调控作用。
tPA是一种丝氨酸蛋白酶，可使纤溶酶原转变为活性形式的纤溶酶，以降解血栓中的纤维蛋白成分。活化的纤溶酶也可降解多种ECM成分，如胶原蛋白、纤连蛋白等，还可活化基质金属蛋白酶（MMP）；这样，纤溶系统和MMPs家族共同构成调控细胞外基质降解的两个重要系统，参与ECM代谢平衡的调节。通常认为，纤溶系统的活化可促进ECM降解、细胞外堆积减少，从而减轻肾脏纤维化进程；反之，抑制纤溶系统，ECM降解减少堆积增多，而促进肾脏纤维化进展。tPA可通过活化纤溶酶和MMP，促进ECM降解和减少堆积而发挥抑制肾脏纤维化作用。近年来对tPA的研究有了新的认识，tPA除了具有蛋白酶活性外，还可与细胞膜受体结合，实现跨膜信号转导，启动相应基因转录，发挥类似细胞因子的功能；并且认为tPA的促纤维化作用与该细胞因子功能有关。总的来说，tPA在肾间质纤维化中发挥促纤维化效应，但其作用机制较为复杂。一方面，利用其蛋白酶活性促进ECM降解，减轻肾间质纤维化；转录后激活肝细胞生长因子（HGF），后者可拮抗TGF-β而抑制肾脏纤维化进展，发挥肾保护作用。另一方面，tPA通过与细胞膜受体LRP-1结合，促进MMP-9表达以及成纤维细胞的活化、增殖和存活，介导肾脏纤维化的发生，而这一过程并不依赖于其丝氨酸蛋白酶活性。值得注意的是，在新月体肾炎及系膜增生性肾小球肾炎动物模型中，tPA利用其丝氨酸蛋白酶效应，通过降解肾小球系膜细胞外基质，延缓肾脏病进展，发挥了肾保护作用。tPA的这种矛盾作用，可能与不同疾病模型或是疾病不同阶段有关，甚至有可能因肾小球与肾间质病变部位的不同，导致tPA功能的差异。
PAI-1作为tPA的内源性抑制分子，被认为是一个重要的促纤维化因子，在多种肾脏病模型中起病原作用。PAI-1除可通过抑制tPA活性减少ECM降解外，还可促进巨噬细胞募集和成纤维细胞活化，甚至直接调节TGF-β表达，发挥促肾脏纤维化作用。正常肾组织几乎不表达PAI-1，当肾脏受损时，PAI-1表达显著上调。PAI-1的表达受经典的促纤维化因子TGF-β和Ang-Ⅱ的调节。近期发现，TGF-β介导的PAI-1基因转录受经典的Wnt/β-catenin信号调节，后者是促进肾脏纤维化发生发展的重要信号机制之一，可诱导纤连蛋白、Snail1、Snail2等重要促纤维化基因表达。其中，Snail1和Snail2是公认调控EMT的关键因子。UUO模型研究显示，小分子拟肽类物质ICG-001特异性阻断β-catenin介导的靶基因转录后，有效地减轻了肾脏纤维化程度。因此，抑制β-catenin信号有可能作为抗肾脏纤维化的治疗靶点。
纤溶酶作为tPA和uPA的下游物质，可活化MMPs和降解ECM。理论上，纤溶酶通过促进ECM降解发挥抑制肾脏纤维化作用。在UUO动物模型中，消除纤溶酶原基因后，肾脏纤维化程度没有加重，反而明显减轻，提示纤溶酶也发挥促纤维作用，这和tPA的促纤维化作用相似。纤溶酶的这种促纤维化作用并不依赖于对ECM代谢调控作用，而是与转录后激活TCF-β有关；此外，纤溶酶还可通过受体介导的方式，促发细胞内信号转导，启动相关基因表达，促进肾脏纤维化进程。例如，纤溶酶与蛋白酶活化受体-1（protease activated receptor-1，PAR-1）结合，活化ERK1/2信号，诱导EMT促进肾脏纤维化。在UUO动物模型中，消除uPA基因后肾脏纤维化病变并未受到影响，与uPA有关的多种因子，包括PA、PAI-1以及其受体uPAR（urokinase plasminogen activator receptor）水平也没有明显变化，说明uPA在肾脏纤维化中的作用并未显得那么重要。值得注意的是，uPAR基因敲除后，反而加重了UUO动物模型的肾脏纤维化病变，uPAR的这种肾保护作用可能与保护性因子HGF表达上调有关。
补体作为机体天然免疫防御的重要组分，不仅可以抵抗病原微生物的感染，还可清除抗原抗体复合物和凋亡细胞，维持机体免疫内稳状态。病理情况下，补体活化过程中生成的多种裂解片段还具有炎症介质作用，通过与细胞膜相应受体结合而介导炎症反应。在免疫介导的多种肾小球病中，补体活化是导致肾小球损伤的重要机制，促进肾小球系膜细胞外基质生成介导肾小球硬化；另外，补体活化也在肾小管间质发生，它们介导了肾小管上皮细胞损伤和进一步的肾间质纤维化。
多种肾小球疾病由免疫机制介导。肾小球沉积的免疫复合物通常存在两种来源，一种是循环中的抗原抗体复合物在肾小球沉积介导的循环免疫复合物；一种是循环中的抗体与肾小球内抗原反应介导的原位免疫复合物。两种类型的免疫复合物均可激活补体系统，最终在细胞膜上形成C5b-9，介导细胞的溶解效应，导致肾小球损伤。另外，补体活化中产生的补体片段，通过与细胞膜相应受体结合也介导多种肾小球损伤机制。免疫复合物沉积部位不同，其损伤机制也存在差异。
免疫复合物在肾小球上皮侧沉积，激活的补体系统主要通过C5b-9引起的足细胞病变导致肾小球损伤。以特发性膜性肾病为典型代表，膜性肾病的肾小球很少见到炎症细胞浸润，这可能是由于肾小球基底膜（GBM）将上皮侧复合物和循环血流阻隔开，致使活化的补体片段不能通过GBM发挥炎症介质样作用。因此，C5b-9引起的足细胞损伤是膜性肾病出现大量蛋白尿的重要机制。C5b-9可通过多种机制导致足细胞损伤，如C5b-9直接损伤足细胞DNA，介导凋亡；使足细胞活化，产生大量的ROS和脂质过氧化物；还可介导足细胞骨架蛋白及裂孔膜蛋白的改变，导致足突融合和蛋白尿发生。而足细胞损伤一直被认为是肾小球病变进展和导致FSGS的关键始动因素，通常认为，足细胞凋亡和损伤脱落可使GBM裸露，大量的GBM裸露促进GBM与肾小球囊壁粘连进而促进肾小球硬化发生。此外，足细胞损伤引起的蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要因素，蛋白尿可造成肾小管上皮细胞损伤促进肾间质纤维发生。因此，补体活化介导的足细胞损伤是导致肾小球硬化和疾病进展的重要因素。免疫复合物在内皮下和系膜区沉积，补体活化通过终末产物C5b-9和活化产生的补体片段共同导致肾小球损伤。C3a、C3b和C5a介导的肾小球损伤，C3a和C5a促进中性粒细胞和单核细胞在肾小球的浸润，后者释放炎症介质和溶酶体酶，进一步损伤肾组织；C3b还可上调内皮细胞的黏附分子表达，促进炎症细胞的黏附和迁移。C5b-9通过介导肾小球内皮细胞和系膜细胞损伤和凋亡，促进系膜细胞增生和系膜外基质生成，促进肾小球硬化发生。
补体活化不但介导肾小球损伤，在肾小管上皮细胞也检测到活化补体成分，这些补体也通过多种机制促进肾小管间质纤维化进程。对于肾小管上皮细胞表面的补体活化，蛋白尿是重要的始动因素。在多种肾脏疾病导致的肾病综合征患者尿液中，可检测到补体活化成分C5b-9，其含量与蛋白尿程度成正相关，即蛋白尿程度越重，尿中C5b-9含量就越多，尤以非选择性蛋白尿显著。动物研究表明，在UUO、STZ诱导的糖尿病以及环孢素（CsA）介导的三种肾脏病模型中，在没有发生蛋白尿的情况下，消除C6基因（即不能形成C5b-9膜攻击复合物）并没有改善肾间质纤维化病变，说明在没有蛋白尿的肾脏病，C5b-9并没有介导肾小管间质病变的发病机制，提示蛋白尿是促进肾小管上皮细胞补体活化的重要因素。蛋白尿促进补体活化存在三种可能的机制：①蛋白尿中已经存在的C5b-9插入到肾小管腔细胞膜，导致肾小管上皮细胞活化和损伤；②肾脏固有细胞如肾小球内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞均可表达补体成分C3，因此蛋白尿促进肾脏来源的补体在肾小管腔活化；③血浆来源的蛋白尿中含有的补体成分在肾小管上皮刷状缘启动活化。
在肾小管上皮表面补体活化形成的C5b-9可直接导致肾小管细胞损伤，可促进炎症介质如IL-6和TNF-α等释放诱导局部炎症反应，还可诱导肌成纤维细胞和巨噬细胞在肾间质的募集和浸润，从而促进肾间质纤维化进展。此外，补体活化产生的C3a和C5a在诱导肾间质损伤和肾纤维化中也发挥重要作用。C3a和C5a分别与小管上皮细胞膜上C3a受体和C5a受体结合，诱导肾小管上皮细胞产生ROS和促纤维化因子TGF-β，促进肾纤维化进程；C3a还可使肾小管上皮细胞E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达下调，α-SMA表达上调，以及产生Ⅰ型胶原蛋白，促进EMT发生。