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大量研究证实，TGF-β 1 是促进肾脏纤维化发生发展的关键因子，它能够刺激系膜细胞、肾小管上皮细胞以及肾间质细胞大量合成胶原纤维、纤维连接蛋白和层粘连蛋白，促使成纤维细胞增殖活化为肌成纤维细胞，从而促进ECM的聚集。因此，阻断TGF-β 1 是防止肾脏纤维化最为有效的方法之一。目前已对多种抗TCF-β抗体（fresolimumab，LY2382770）、可溶性TCF-β受体以及TCF-BⅡ型受体干扰RNA miR-211181、miR-192进行了动物实验和临床试验。Trachtman等利用TGF-β 1 单克隆抗体（Fresolimumab，GC1008）对16名难治性原发性FSGS患者进行了1期临床试验，发现Fresolimumab能有效降低尿液总蛋白/肌酐比值和尿白蛋白/肌酐比值，且具有较好的安全性。另一种由美国礼来公司研发针对糖尿病肾病的TGF-β 1 单克隆抗体（LY2382770）也已经进入2期临床试验，对于肾脏纤维化治疗具有作用。
RAAS抑制剂可以改善糖尿病诱导的肾间质纤维化，降低纤维化生长因子的产生。RAAS抑制剂通过直接作用于近端肾小管上皮细胞来防止纤维化，并抑制高血糖诱导的生长因子的产生，从而抑制成纤维细胞的活化。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和Ang-Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是目前治疗慢性肾脏病（CKD）最常用的药物，它们的抗纤维化作用是独立于降压作用之外的肾脏保护作用，但是ACEI和ARB的应用并不能完全阻断RAS系统，临床上也不能从根本上逆转肾脏纤维化的进展。近年来，直接肾素抑制剂（direct renin inhibitor，DRI）的发现为阻断RAS开辟了新的治疗途径，DRI可以直接阻断肾素与血管紧张素原结合的作用位点，从而在源头上起到阻断RAS的作用。研究显示，ARB联合Aliskiren治疗可以更为有效地降低UUO小鼠肾脏纤维化和炎症程度。在进展性纤维化COL4A3（-/-）小鼠模型中发现，Aliskiren对于肾脏的保护作用独立于抗血压作用之外。临床研究进一步发现Aliskiren治疗能显著降低CKD患者尿液中TGF-β 1 的表达水平。Aliskiren等肾素抑制剂对于肾脏纤维化的临床应用仍需大规模的临床研究加以验证指导。
另一种利用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）强化RAAS阻断的方法引起了广泛关注。这些第3代MRA finerenone与类固醇MRA相比，具有更好的选择性和更高的抑制盐皮质激素受体的效力。临床数据显示，finerenone对肾脏和心血管的益处与通过抑制盐皮质激素受体过度激活而产生的强大的抗炎和抗纤维化作用有关。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂是新型降血糖药物，还兼具肾脏保护作用。实验研究表明SGLT-2抑制剂可能具有抗炎和抗纤维化作用。在一项临床试验中，与格列苯脲治疗相比，Canagliflzin治疗确实能降低TNF-α、IL-6、MMP-7和FN1的水平，这表明Canagliflzin治疗有助于逆转与炎症、细胞外基质和纤维化相关的分子病理过程。
多种药物可以作用于NLRP3炎性小体进而改善肾纤维化。二肽基肽酶-4抑制剂中的吉格列汀能通过减弱NLRP3炎性小体的激活，从而改善UUO诱导的肾纤维化。在阿奇霉素肾病大鼠模型中也显示了DPP-4可抑制NLRP3炎性小体的活性，从而减轻了肾间质纤维化。黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇通过减少NLRP3炎性小体的激活剂尿酸及ROS，从而下调CKD大鼠模型中NLRP3炎性小体的活化，延缓CKD的进展。目前，NLRP3炎性小体特异性抑制剂已应用于实验研究。其中，MCC950可有效降低高血压肾病小鼠模型的肾脏炎症、纤维化和高血压。
肾脏纤维化这一病理过程是由多种胞内酶和多条细胞信号传导通路共同控制，交互影响，共同介导的结果。因此，寻找其中起主要作用的蛋白因子或受体并加以阻断将有助于延缓肾脏纤维化的进展。甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）作为血小板衍化生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）受体抑制剂可以抑制由PDGF介导的细胞行为。PDGF受体介导的信号传导通路参与了周细胞向肌成纤维细胞的分化，并且伊马替尼可以减轻UUO小鼠和缺血损伤再灌注小鼠两种模型周细胞的增殖以及肾间质纤维化程度。在一个开放性非随机对照临床试验中也发现小剂量伊马替尼对肾性系统性纤维化患者具有抗纤维化作用。雷帕霉素（sirolimus）是一种大环内酯类免疫抑制药，可以通过蛋白激酶mTOR（mammalian target of rapamycin）阻断T细胞及其他免疫细胞由G1期向S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。在动物模型中发现，西罗莫司可以显著减轻糖尿病大鼠肾脏中ECM的堆积，且具有抗炎和保护足细胞的功能。JNK信号传导通路作为MAPK通路的一个重要分支参与了肾脏损伤的发生发展，抑制JNK激酶活性对于肾脏纤维化具有积极意义。目前JNK抑制剂CC-930已经进入特发性肺脏纤维化2期临床试验，最近的一项研究通过诱导自发性高血压大鼠糖尿病肾损伤，发现CC-930能够抑制肾脏巨噬细胞的浸润，但却未能改善肾脏纤维化程度。目前CC-930在肾脏中的报道很少，其对肾脏纤维化的治疗效果仍有待进一步研究。
蛋白酶体是一种存在于细胞质和细胞核内，具有多种蛋白水解功能的大分子复合物，它在承担细胞内蛋白质降解的泛素-蛋白酶体通路中起到催化作用。蛋白酶体降解途径对于诸多细胞进程，包括细胞周期、基因表达调控、氧化应激反应等均必不可少。蛋白酶体抑制剂是抗炎和肿瘤治疗的研究热点，近年来发现它可以通过促进细胞凋亡、抑制炎性反应、降低ECM生成等延缓肾脏纤维化的进程，因而在肾脏领域中引起关注。硼替佐米（bortezomib）作为一种新型高效专一的蛋白酶体抑制剂，目前用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。动物实验发现，腹腔注射硼替佐米可以显著降低阿霉素大鼠尿微量蛋白/肌酐，减轻肾小球硬化和肾间质纤维化的程度，从而为肾脏纤维化临床治疗提供新思路。
吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是一小分子化合物，口服利用率高，起效快，副反应小。最早在博来霉素诱导的仓鼠肺脏纤维化模型中发现其具有抗纤维化作用。Ragbu等1999年首次将PFD应用于特发性肺脏纤维化（IPF）2期临床试验中，发现PFD可以降低患者1年病死率，稳定肺脏功能。2008年，在日本正式作为IPF治疗药物应用于临床。PFD在UUO、残肾、糖尿病肾病等多种动物模型中均被证实具有抗纤维化作用，能够抑制肾间质中胶原纤维的聚集，下调α-SMA、CTGF、FN等多种纤维化标记物的表达。临床研究也发现，PFD可以改善FSGS患者eGFR水平。在另一项随机双盲对照临床试验中也显示PFD延缓了糖尿病肾病患者eGFR水平的下降。大量研究为PFD进一步的临床应用奠定了基础。
FTY720是由冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的鞘氨醇类物质ISP-I改造而成的。作为一种新型免疫抑制剂，与环孢素A和FK506等目前临床上广泛应用的免疫抑制剂不同，FTY720作用机制独特，免疫抑制效果更强，毒副反应小。各种动物实验已经显示其在器官移植和肾脏纤维化治疗中具有良好的临床应用前景。在5/6肾大部切除大鼠模型中，FTY720可以减轻肾脏纤维化和肾小球硬化程度。缺血再灌注损伤大鼠模型中也同样证实了FTY720能够抑制ECM在肾脏中的过度堆积，减轻肾脏损害。
HRI类作为降脂药物广泛应用于临床，它还具有肾脏保护作用，多种动物模型均提示它能够减轻肾小球硬化和肾间质纤维化。其作用机制主要包括抑制TGF-β和CTGF的合成，减轻蛋白尿，抑制T细胞和巨噬细胞的浸润，下调层粘连蛋白、胶原纤维和纤维连接蛋白的沉积以及抑制系膜细胞的增殖。他汀类药物不仅抑制ECM的合成，还能够促进ECM的降解。
肝细胞生长因子（HGF）是由α链和β链以二硫键组成的异二聚体，通常由间质来源的细胞产生，如肾脏系膜细胞、内皮细胞、间质成纤维细胞和巨噬细胞等。诸多体内外实验均发现HGF具有抗纤维化作用，它不仅可以加速急性肾衰竭动物模型肾小管上皮细胞的再生，还可以延缓肾脏纤维化的进程。一般认为，HGF能够阻断TGF-β信号转导通路，抑制肾小管上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）从而发挥抗纤维化作用。在HGF转基因小鼠中发现，HGF能够抵抗Ang-Ⅱ灌注所引起的肾脏纤维化，这一作用与HGF促进基质金属蛋白酶2和9（MMP2/9）表达，降解ECM密切相关。同时，HGF还通过抑制基质金属蛋白酶抑制物（TIMP）和纤溶酶原激活物抑制物（PAI）的表达来加速ECM的降解。但是由于HGF半衰期很短，临床应用还有一定距离，对于HGF应用剂量、给药途径和维持时间等还待进一步研究。
骨形态发生蛋白-7（BMP-7）作为一种分泌蛋白，属于TGF-β超家族中的一员。肾脏是合成BMP-7的主要器官，BMP-7主要表达于细胞、肾动脉外膜、髓袢升支粗段、远曲小管和集合管、肾盂以及输尿管上皮。作为一种抗纤维化的多功能细胞因子，BMP-7在肾脏纤维化研究中得到了越来越多的关注。在UUO小鼠模型中发现BMP-7可以抑制肾间质纤维化，这一作用是通过拮抗TGF-β/Smads信号传导通路实现的。在马兜铃酸所致的近端肾小管上皮细胞损伤模型中也发现，BMP-7可以减轻细胞损伤，抑制EMT和TGF-β的分泌。多种慢性肾脏病动物模型均证实，BMP-7可以通过维持上皮细胞正常表型，抑制肾脏固有细胞凋亡，抑制ECM的堆积，促进ECM的降解等多种途径发挥抗肾脏纤维化作用。因此，重组BMP-7作为药物在肾脏纤维化治疗上将具有较好的临床应用前景。
食物中的维生素D在肝脏中经25-羟化酶催化，成为25-羟维生素D，再经过肾小管上皮细胞线粒体内的1α-羟化酶作用生成维生素D的活性形式1，25-（OH） 2 -VD 3 。活性维生素D可促进钙、磷吸收，有利于新骨的生成和钙化。1，25-（OH） 2 -VD 3 除参与钙磷代谢外，对肾脏纤维化也具有抑制作用。研究发现，1，25-（OH） 2 -VD 3 能够抑制5/6肾大部切除大鼠肾脏细胞增殖，减少肾小球硬化指数和尿白蛋白排泄水平，显著下调肾脏TGF-β的表达。在Heymann大鼠模型中1，25-（OH） 2 -VD 3 可以抑制肾脏胶原Ⅰ、Ⅳ和α-SMA的表达，抑制系膜细胞的增殖，减少蛋白尿。临床研究也进一步证实，口服帕立骨化醇可以使CKD患者尿蛋白明显降低。提示1，25-（OH） 2 -VD 3 通过抑制肾脏ECM沉积、肾小管上皮细胞EMT、TGF-β等生长因子的分泌等多种生物学效应抑制肾脏纤维化的进程，从而保护肾功能。
内皮素（endothelin，ET）是一种小分子生物活性肽，在人体中至少存在ET-1、ET-2和ET-3三种异构体，存在于肾脏中的主要是ET-1。ET-1通过自分泌或旁分泌方式对肾脏发挥病理生理学效应，包括血流动力学调节、水电解质平衡以及影响肾功能。除此之外，ET还是一种促肾脏纤维化因子，它可以通过抑制MMP，激活RAS系统，促使肌成纤维细胞活化等途径参与肾脏纤维化的进程。ET-1受体拮抗剂种类繁多，包括肽类和非肽类、选择性和非选择性拮抗剂，部分已经进入临床应用，如非选择性受体拮抗剂波生坦（bosentan）、替唑生坦（tezosentan）、恩拉生坦（enrasentan）、阿曲生坦（atrasentan）及安贝生坦（ambrisentan）等，其中以波生坦研究较多。研究显示，波生坦可以显著抑制肾素Ⅱ转基因大鼠肾间质纤维化，而在糖尿病大鼠模型中也发现波生坦能够降低肾间质中胶原纤维Ⅰ以及TGF-β 1 、CTGF等纤维化相关因子的表达水平，提示其在肾脏纤维化中的应用价值。
阿魏酸钠是桂皮酸的衍生物之一，广泛存在于当归、川芎等中药植物中，属于非肽类ET拮抗剂。有研究发现阿魏酸钠能够抑制单侧输尿管梗阻大鼠模型肾间质纤维化和肾小管萎缩，减少肾脏TGF-β、α-SMA和纤连蛋白的表达量。阿魏酸钠可能通过抑制炎症因子，减少自由基生成，抑制ECM沉积等发挥抗纤维化作用，但是是否能够用于临床治疗肾脏纤维化还没有定论，仍待进一步的研究验证。
肾脏纤维化进程中伴随不同类型炎症细胞的浸润和活化及大量炎症因子包括趋化因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、补体成分等的分泌。持续的炎性反应能够形成恶性循环，不断损伤肾脏组织，直接引起肾纤维化信号通路的激活，从而促进肾脏向纤维化方向转归。了解肾脏微环境下T细胞、B细胞、巨噬细胞等炎症细胞的功能以及相关炎症因子的作用，采取一定措施抑制这些细胞的浸润和炎症因子的分泌，改善炎症微环境状态，可能是治疗肾脏纤维化的新策略。
TNF-α作为炎症和免疫重要的调节因子，能够促进炎症细胞在肾间质的浸润，加速肾脏纤维化的进展。动物实验发现TNF-α单克隆抗体能够显著减轻肾毒血清大鼠模型肾脏纤维化程度。依那西普（etanercept）作为一种可溶性TNF-α受体融合蛋白，通过抑制TNF-α作用起到控制炎症，阻断病情进展的作用，是抗风湿病的生物制剂，目前已经进入特发性肺脏纤维化（IPF）治疗的2期临床试验，将来在肾脏纤维化抗感染治疗中可能也会发挥一定作用。
白细胞介素（IL）家族在介导T、B细胞活化、增殖和分化以及在炎性反应中发挥重要作用，研究也证实白细胞介素在肾脏纤维化发生发展中扮演重要角色。目前已经开发出不少针对白介素因子的抗体和受体拮抗剂，如由Novartis公司开发的IL-13单克隆抗体QAX576和IL-1受体拮抗剂anakinra等，但是由于半衰期短，给药方式受限，副反应不清楚等诸多因素应用于肾脏纤维化的治疗还有很大距离。
持续低氧状态能够促进肾脏纤维化的进展，低氧的这一作用主要是通过低氧诱导因子（hypoxiainducedfactor，HIF）/低氧反应元件（hypoxiaresponseelement，HRE）途径实现的。HIF-1α是在低氧状态下发挥活性的特异性转录因子，持续稳定表达HIF-1α的UUO小鼠肾脏纤维化程度加重，提示HIF-1α促进肾脏纤维化的进展。FibroGen公司开发的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂已批准人CKD贫血治疗。
反义寡核苷酸是人工合成的与靶基因或者mRNA某一区域互补的核酸片段，通过与靶基因或者mRNA特异结合，从而阻断基因的表达，针对纤维化相关因子的反义寡核苷酸治疗是近年来肾脏纤维化治疗比较关注的领域。Wang等发现Kras的反义寡核苷酸可以显著降低UUO大鼠肾间质纤维化程度，而在5/6肾大部切除TGF-β 1 转基因小鼠模型中也发现CTGP反义寡核苷酸治疗可以有效抑制肾脏纤维化。虽然大量实验研究证实了反义寡核苷酸在肾脏纤维化治疗中的应用前景，但是应用于临床目前还有很大困难。
miRNA是一类长度约为22个核苷酸的非编码蛋白质RNA，通过与特异性RNA结合，从而发挥生理病理功能。近年来研究发现miRNA不仅可以作为肾脏纤维化的标志物，而且也参与了肾脏纤维化的发生发展，通过对特定miRNA进行调控可能有助于抑制肾脏纤维化，其中miR-21、miR-29、miR-192、miR-216a、miR-217等作为潜在治疗靶点受到广泛关注。miR-21能够促进UUO小鼠肾脏纤维化的进展，在糖尿病小鼠模型中也发现miR-192不仅能够减轻蛋白尿，还可以抑制肾脏纤维化。目前关于miRNA在肾脏纤维化中的研究还处于试验阶段，应用于临床还有很多前期工作需要开展。
干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。干细胞来源包括内源性和外源性，内源性干细胞包括成人肾祖细胞和骨髓细胞，外源性干细胞包括胚胎干细胞（ESC）、骨髓造血干细胞（HSCS）、间充质干细胞（MSCS）、BM-内皮祖细胞（BM-EPCs）、人类羊水来源的干细胞（hAFSCs）和诱导多能干细胞（iPS）。随着组织工程的发展，干细胞治疗成为生命科学的热点。干细胞是人体内具有自我更新和定向分化潜能的原始细胞，它具有较强的多种分化能力，是组织和器官结构与功能再生的理想种子。在干细胞研究的最新进展中探索用再生的方法治疗肾脏疾病的可能性，为肾脏病的修复再生提供了新的治疗手段。肾脏的再生潜能是有限的，因为所有的肾单位是在胚胎发育过程中形成的。肾脏是个复杂的器官，包括30多个终末分化的有不同的功能的细胞类型。肾组织结构的复杂性，使得它是用于再生医学中最困难的器官之一。确定合适来源的干细胞可以有效地解释干细胞在患病肾脏细胞的形态和功能特点，这是一个非常艰巨的任务。目前大量的科学证据表明干细胞在肾脏疾病的治疗中发挥着积极的作用，包括急性和慢性肾损伤。采用干细胞治疗有益于肾脏病理改变的修复，甚至有望阻断或逆转肾脏纤维化的过程，是肾间质纤维化的有效防治措施，有着极其重要的医学价值和社会意义。目前认为促进损伤肾脏的修复可能的机制为：①迁移到肾组织并且分化为肾脏固有细胞。将人骨髓间充质干细胞注入输尿管发芽前的鼠胚中，鼠胚培养48h后将胚肾取出继续培养6d，发现人骨髓间充质干细胞可分化成足细胞、肾小管上皮细胞、间质细胞等多种肾脏固有细胞，而且还发现了完全来源于骨髓间充质干细胞的肾单位。②与宿主的固有细胞融合成新的细胞，且具有成熟细胞的表型。目前已证实干细胞可以和肝细胞、心肌细胞和普肯野纤维细胞发生融合，因此有学者推测干细胞生成非造血细胞谱系包括肾脏固有细胞的过程就是细胞的自发融合，然而这一观点尚存在着很大争议。③释放旁分泌和内分泌因子。有研究显示，将雄性小鼠骨髓间充质干细胞植入顺铂所致急性肾小管坏死模型雌性小鼠腹腔，移植后肾组织切片中并没有检测到Y染色体阳性的细胞，但肾小管上皮细胞的增生、凋亡明显减少；再将培养过外源性间充质干细胞的条件培养基通过腹腔注射到小鼠体内，同样观察到肾小管上皮细胞的增生及凋亡减少，提示间充质干细胞可通过旁分泌或内分泌机制发挥肾损伤的保护作用。④刺激局部固有细胞的再生，促进内源性的修复。有学者研究发现，同源间充质干细胞可以促进血管内皮细胞分化来修复肾小管周围毛细血管，从而改善肾小管和细胞间质的低氧状态。⑤通过免疫调节的方式介导下游多种细胞因子的表达，减轻肾间质的纤维化。