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肾间质微血管（peritubular capillary，PTC）主要是指来自出球小动脉并围绕肾小管分布的毛细血管网，为肾小管和肾间质细胞提供必需的氧和营养，对维持肾小管正常结构与功能具有重要作用。PTC的消失造成肾小管间质缺血、缺氧及营养障碍。缺氧可促进肾小管上皮细胞、间质细胞活化，分泌致纤维化细胞因子，并能直接调控纤维化相关基因，促进ECM的堆积。因此，PTC在肾间质纤维化进展中的作用受到越来越多的关注。
肾间质微血管病变的发生与体内促/抑血管生成因子的失衡有关。血管内皮生长因子（VEGF）是目前研究最多和最重要的促血管生成因子，能够促进血管内皮细胞增殖、血管形成，增强血管通透性，维持血管正常状态及完整性。肾脏中，VEGF主要由肾小球足细胞、集合管细胞和肾小管上皮细胞分泌。而VEGF受体则主要表达于肾小球内皮细胞、PTC内皮细胞以及肾小球前、后血管内皮细胞。此外，VEGF还可以诱导MMPs和间质胶原酶的表达，增加纤溶酶原激活物的表达和活性，从而参与肾间质的重塑。
缺氧是VEGF生成和表达的主要刺激因素。此外，生长因子和细胞因子如表皮生长因子（EGF）、TGF-β、PDGF、TNF-α、Ang-Ⅱ以及高糖血症、AGEs、蛋白激酶C（PKC）、ROS等都可以上调VEGF的表达。
血小板反应蛋白-1（thrombospondin，TSP-1）是内源性抑血管生成因子，具有抑制内皮细胞增殖，减少毛细血管生成的功能。肾组织中血管平滑肌细胞、内皮细胞、系膜细胞、间质成纤维细胞及肾小管上皮细胞等均可表达TSP-1。TSP-1能够激活TGF-β，从而产生强烈的促纤维化作用。所以，VEGF表达减少和TSP-1表达增高是造成肾间质毛细血管消失的两个重要因素。
综上所述，肾脏纤维化是一个复杂的、动态的病理生理学过程，与肾脏局部炎症、固有细胞激活、胞外基质形成密切相关。
线粒体是细胞内一种重要的细胞器，是体内的“能量工厂”，其主要功能是合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），产生能量。此外，线粒体还参与了细胞中许多的生物学功能，如产生活性氧（ROS）、传导细胞内信号、调控细胞凋亡等。线粒体病变对肾脏纤维化的发生发展发挥了重要作用。
线粒体病变介导系膜细胞增殖及细胞外基质（ECM）积聚。系膜细胞位于球内系膜区，是肾小球中最活跃的反应性细胞。以炎症为主的肾小球疾病在早期常伴有明显的肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞异常增殖及其继发的炎症介质释放，ECM积聚是导致肾小球硬化，使肾小球疾病走向终末期的中心致病环节之一。氧化损伤在系膜细胞增殖及ECM积聚中发挥重要作用。系膜细胞内ROS的来源主要有线粒体（电子从转移链中漏出）、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、环氧合酶、脂氧合酶、细胞色素P450氧化酶和一氧化氮合成酶等。在高糖环境下，人系膜细胞的线粒体呼吸链产生过量ROS，并同时伴有MnSOD活性、mtDNA拷贝数、膜电位和ATP生成的下降，ROS的积聚可激活NF-κB和活化蛋白-1（AP-1）并上调TGF-β 1 表达，促进系膜细胞炎症及ECM分泌，引起系膜区ECM的积聚，从而导致肾小球的硬化。
线粒体病变介导血管内皮细胞损伤。肾脏是血管丰富的器官，肾小球毛细血管丛的完整性对维护肾小球滤过功能具有重要作用。肾小球内皮细胞，作为肾小球的固有细胞之一，被覆于肾小球毛细血管壁腔侧，有很多小孔，这些小孔大小不等且带有负电荷，对滤过分子具有选择性，是肾小球滤过膜的第一道屏障。肾小球内皮细胞还可黏附细菌和白细胞，修复基底膜，并有抗凝、抗血栓的作用。由于与血流直接接触，血流动力学异常、免疫炎症状态、大量的活性氧族、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等可首先攻击肾小球内皮细胞，造成损伤。若肾小球内皮细胞发生进行性损伤，则会对滤过膜的完整性造成影响，血浆蛋白、血细胞漏出；内皮细胞损伤后发生增殖或凋亡，可导致微血管闭塞，肾小球毛细血管功能的丧失，最终引起肾小球硬化。内皮细胞损伤是糖尿病肾病早期微量白蛋白尿产生的重要原因，研究发现，高糖可诱导肾小球毛细血管内皮细胞线粒体病变，表现为线粒体超氧阴离子产生显著增加、线粒体膜通透性转换孔开放及膜电位下降、呼吸链酶复合物Ⅰ活性和RCR降低，残肾大鼠模型是慢性进行性肾脏损伤的经典模型，以出现肾小球硬化和间质纤维化为基本病理改变。在残肾大鼠模型建造初期，肾小球毛细血管内皮细胞呈现增殖，肾小球毛细血管丛的长度和密度均有增加，存在“血管生成（angiogenesis）”现象。但随着残肾大鼠肾功能的不断恶化，内皮细胞增殖减弱，出现炎症、凋亡、炎症细胞黏附至内皮细胞、肾组织中NF-κB活性增强，TNF-α和TGF-β表达上调，并最终出现肾脏纤维化。最近研究发现TNF-α可通过线粒体途径诱导肾小球内皮细胞凋亡，后肾小球内皮细胞出现线粒体膜通透性转换孔开放、膜通透性增加，CytC进入细胞质，促凋亡蛋白Bak表达增加而抗凋亡蛋白Bcl-xL下降，C-肽可恢复线粒体酶复合物Ⅰ活性而阻断线粒体功能障碍，并减轻足细胞损伤。
线粒体病变介导肾小球足细胞损伤。足细胞两相邻足突之间的裂隙称为裂孔，直径约40nm，其表面覆盖着一层拉链状结构——裂孔隔膜（slit diaphragm，SD），是血浆蛋白滤过的最后屏障。裂孔隔膜的完整性是决定肾小球滤过屏障通透性的关键，而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白与蛋白尿的发生密切相关，大量证据表明nephrin、CD2AP和podocin形成的复合物将裂孔膜锚定于足细胞肌动蛋白骨架上，对于维持肾小球滤过屏障的正常功能发挥重要作用。2000年，DolerisLM首次报道了4例线粒体细胞病患者同时并发有局灶节段性肾小球硬化（FSGS），随后的研究表明线粒体病患者肾脏病理主要表现为FSGS。如线粒体基因A3243G突变患者肾组织病理改变中足细胞损伤尤其明显，出现足细胞线粒体大小及形态结构异常，线粒体肿胀，呈不规则外形，嵴增多呈板层结构，足细胞胞体变小，假小囊形成，足突融合，病理上表现为FSGS。在FSGS的实验动物模型（嘌呤霉素氨基核苷肾病）中也发现，肾组织中线粒体氧化磷酸化功能障碍、mtDNA拷贝数减少并出现突变、线粒体呼吸链酶复合物亚基表达下降，并出现足细胞凋亡。我们应用醛固酮灌注小鼠模型发现，线粒体病变是足细胞早期损伤的始发因素，在醛固酮灌注早期，小鼠出现蛋白尿及足细胞足突融合之前即有线粒体功能障碍，线粒体肿胀、嵴消失，ROS产生增加，线粒体膜电位、mtDNA拷贝数、ATP生成及酶复合物Ⅰ活性下降。SIRTI激动剂白藜芦醇、SIRT1或PGC-1α过表达均可通过阻断线粒体病变而减轻足细胞损伤。
线粒体疾病介导肾小管间质纤维化。正常肾小管上皮细胞具有旺盛的代谢活性和潜在的增殖能力，并能分泌多种细胞因子。在疾病状态下，肾小管上皮细胞对蛋白尿、炎症介质、缺血缺氧、中毒或葡萄糖等损伤刺激非常敏感，极易受到损伤。肾小管上皮细胞不仅是损伤刺激的靶细胞，也是积极主动的“参与者”，是肾组织炎症因子和ECM产生的主要来源。损伤的肾小管上皮细胞可发生表型转化，由上皮细胞表型转化为间充质细胞表型（EMT），分泌大量的炎症因子、趋化因子、促纤维化因子和基质蛋白，破坏正常的肾小管间质结构，形成肾小管间质的炎症和纤维化，线粒体基因突变除引起FSGS外尚可导致肾小管间质病变，出现肾小管间质炎症和进展性肾功能不全，肾活检提示慢性肾小管间质性病变，肾小管萎缩，肾间质纤维化，电镜下肾小管上皮细胞线粒体肿胀，形态异常，mtDNA耗竭可诱导线粒体功能障碍。低浓度的溴化乙啶（EtBr）在多种细胞中均可下降mtDNA拷贝数，诱导线粒体病变，这种作用是可逆的，当去除培养液中EtBr后，mtDNA可逐渐恢复。我们将体外培养的人近端肾小管上皮细胞（HK-2）暴露于EtBr诱导mtDNA耗竭来观察线粒体病变在肾小管上皮细胞损伤中的作用。结果发现，EtBr处理后肾小管上皮细胞均出现明显的线粒体功能障碍，并发生表型转化；去除EtBr暴露后线粒体功能及肾小管上皮细胞形态逐渐恢复正常。
很长时间以来，人们已经认识到肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）在调节血压及水盐代谢等生理活动中具有十分重要的作用。肝脏产生的血管紧张素原（angiotensinogen）释放入循环后，在血浆肾素的作用下水解为血管紧张素Ⅰ，后者再被血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme）转化为Ang-Ⅱ，而Ang-Ⅱ是RAS系统最主要的效应分子，通过与靶细胞上的特异性受体结合，发挥多种生物学作用。近年来大量研究显示，肾脏局部也存在独立的RAS系统，病理状态下过度激活的肾脏局部RAS系统是导致肾脏病变进展至纤维化的重要因素。循证研究也表明，血管紧张素受体阻断剂（Angiotensin receptor blocker，ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可以有效延缓慢性肾脏病进展。最近的一些研究还发现肾脏RAS系统的其他组分如血管紧张素Ⅰ-7（Angiotensin I-7）、肾素/前肾素（受体）等在肾脏纤维化发生、发展过程也起着重要作用，进一步提示合理调控RAS系统的激活可能是肾脏纤维化防治的重要手段。
Ang-Ⅱ是公认的RAS系统的最强效应分子。研究者发现通过灌注Ang-Ⅱ或利用转基因技术来提高动物体内Ang-Ⅱ的水平可以诱导肾脏纤维化；而降低Ang-Ⅱ水平或阻断其信号传导可以显著减缓甚或阻止肾脏纤维化的形成。这些结果强有力的提示了Ang-Ⅱ是RAS活化引起肾脏纤维化的重要介质。
近二十年来的研究使人们详尽地认识了Ang-Ⅱ导致肾脏纤维化的作用机制。一方面，Ang-Ⅱ可以直接通过影响肾脏的血流动力学来参与肾脏的生理、病理改变。Ang-Ⅱ可以直接引起肾脏出、入球小动脉及系膜区的收缩，从而降低肾小球的灌注。此外，Ang-Ⅱ还可以影响管球反馈机制的敏感性。在高血压大鼠模型上，有研究人员观察到慢性持续升高的Ang-Ⅱ可以阻断肾脏微血管的自身调节机制，从而降低机体对肾小球灌注压变化的代偿能力。另一方面，Ang-Ⅱ可以通过独立于肾脏血流动力学之外的机制参与肾脏纤维化。目前的认识主要有①Ang-Ⅱ直接刺激了肾脏局部的基质蛋白合成；②Ang-Ⅱ影响细胞外基质代谢，使基质降解减少，以致其在细胞外过度沉积；③Ang-Ⅱ促进肾脏细胞产生多种细胞因子、生长因子，从而级联放大损伤；④Ang-Ⅱ诱导或协同诱导多种肾脏固有细胞表型改变；⑤Ang-Ⅱ负性调节干细胞的更新及干细胞对肾脏损伤的修复。一些研究还发现表观遗传学及非编码RNA水平的调节也可能参与了Ang-Ⅱ的致纤维化效应。慢性灌注Ang-Ⅱ的子代小鼠的DNA甲基化水平明显增高，而过度的组蛋白乙酰化可见于Ang-Ⅱ诱导的高血压大鼠的血管平滑肌细胞。一些特异性的miRNA也被证实参与了Ang-Ⅱ诱导的肾纤维化。值得注意的是，这些非转录水平的调节机制都具有细胞特异性的特点，而这一特征极大地增加了开发以之为靶点的治疗策略的复杂性。
ACE在体内存在两种形式：①结合于细胞表面；②可溶性形式存在于体液中。结合形式的ACE主要发挥酶学作用，转化多种底物如Ang-Ⅰ、缓激肽（bradykinin）、Nacetyl-serylaspartyl-lysyl-proline（Ac-SDKP）等，从而通过直接生成致纤维化因子或降解内源性保护性因子来促进肾脏纤维化的过程。Metzger等报道血管紧张素转换酶在人类肾脏组织中主要表达于近端肾小管刷状缘，以及少量表达于血管内皮细胞。这些肾脏局部表达的ACE可以将循环而来或肾脏局部产生的9肽的血管紧张素Ⅰ，转化为强活性的8肽Ang-Ⅰ，直接损伤肾脏细胞。除此之外，血管紧张素转换酶还可以降解缓激肽（bradykinin）至激肽（kinin），而缓激肽被证实是一种内源性的抗纤维化保护因子。类似的，Ac-SDKP是存在于血液中的多能造血干细胞的天然抑制剂，也可以被ACE降解为无活性状态。近年来有研究提示Ac-SDKP具有直接的抗炎症、抗纤维化效应。
细胞凋亡（apoptosis）是机体在生长、发育和受外界刺激时，清除多余、衰老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡的一种自我调节机制。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，系由局部生理性或病理性刺激引发的一种受基因调控的有序的细胞死亡过程。细胞凋亡过程包括4个阶段，即诱导启动、细胞内调控、实施和细胞的吞噬搬运。
肾脏固有细胞凋亡研究较多的是肾小管上皮细胞和肾间质成纤维细胞凋亡，下面主要介绍上述两种细胞凋亡与肾间质纤维化的关系。
新近研究发现，诱导肾小管上皮细胞凋亡可促进RIF和肾小球硬化。IvicaGrgic等通过条件性基因敲除技术选择性活化肾小管上皮细胞上的类人猿白喉毒素受体，发现肾小管上皮细胞损伤能够启动炎症反应，促进修复，但反复的细胞损伤将产生不良修复，启动RIF，会出现肾小管细胞肥大和继发性肾小球硬化。另外，阻断肾小管上皮细胞凋亡可减缓RIF进展。在单侧输尿管结扎（unilateralureteralobstruction，UUO）诱导的RIF动物模型中，腹腔注射组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂TSA，在减轻RIF同时，显著抑制了肾小管上皮细胞凋亡。另有研究显示，TGF-β 1 能够刺激梗阻性肾病中肾小管上皮细胞凋亡，以TGF-β 1 中和性抗体或TGF-β 1 抑制剂注射到梗阻性肾病小鼠体内，发现明显减轻肾小管上皮细胞凋亡，增加肾小管细胞增殖，RIF病变程度减轻。
研究显示，注射肝细胞生长因子（HGF），拮抗TGF-β 1 ，可促进肾间质肌成纤维细胞凋亡，减轻RIF。lekushiK等应用HGF转基因小鼠，Ang-Ⅱ注射4周建立肾间质纤维化小鼠动物模型。在HGF转基因小鼠中，Ang-Ⅱ诱导的肾间质纤维化明显减轻，肾间质肌成纤维细胞数目明显减少，HGF的中和抗体可阻断HGF的抗间质纤维化作用。HGF抗RIF的作用，与其下调TGF-β 1 ，降低Ⅰ型和Ⅳ型胶原mRNA水平和增加基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9表达呈正相关。同时发现，在Ang-Ⅱ注射的HGF转基因小鼠观察到大量肌成纤维细胞凋亡。
肾间质纤维化形成的分子机制主要分4个阶段，第一阶段是肾脏固有细胞的活化和受损，细胞凋亡机制的启动。第二阶段是促纤维化因子的释放。包括细胞因子、生长因子、血管活性因子和趋化黏附因子等。第三阶段是纤维化的形成。主要表现在基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积。基质蛋白的降解主要受一些蛋白酶抑制因子的影响，如金属蛋白酶组织抑制因子和纤溶酶原激活抑制因子，它们可以使肾脏蛋白酶失去活性。第四阶段是肾脏结构和功能受损，主要是ECM在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞、有效肾单位大量减少、肾小球滤过率也进一步降低。研究证实，肾小管上皮细胞凋亡和坏死是肾小管间质纤维化的始动因素之一。当肾小管上皮细胞发生轻度损伤时，损害的区城可被完全修复而不伴有纤维组织的形成，但过度的肾小管细胞凋亡和坏死，可导致肾组织的不完全修复和肾脏纤维化。其机制在于凋亡或坏死的肾小管上皮细胞可分泌大量的前炎症细胞因子如IL-1，以及一些黏附分子如血管细胞黏附分子（VCAM）和细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule- 1，ICAM-1）。单核细胞趋化蛋白和巨噬细胞趋化因子，可以诱导炎症细胞到肾小管损伤部位，加重损伤肾脏的细胞凋亡和坏死。在此过程中，巨噬细胞和中性粒细胞释放髓过氧化物酶，催化毒性的前氧化物质。另外，这些细胞也释放TNF-α和FasL，激活凋亡信号通路。凋亡信号通路的激活又可进一步促进细胞因子、生长因子、血管活性因子和趋化黏附因子的释放，调节细胞外基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积，RIF形成。
细胞自噬是指细胞胞质内大分子物质以及细胞器等成分被双层膜结构包裹后，运送至溶酶体内降解的过程，它是细胞内一种重要的物质降解途径。应激状态下，细胞通过自噬回收降解胞质成分，得以循环再利用并产生能量，为细胞的重建、再生和修复提供必需原料及能量。同时也能清除多余或者损伤的细胞器以适应营养环境改变，从而维持细胞稳态。与泛素-蛋白酶系统不同，细胞自噬主要降解长效蛋白。另外，自噬能够有效减轻细胞内有毒蛋白质累积，消除入侵的微生物以及参与抗原提呈，在细胞存活和死亡中发挥着重要的作用。
目前研究表明，自噬在肾间质纤维化中可能存在双重作用。一方面，肾小管细胞持续自噬能导致肾小管萎缩，进而促进肾间质纤维化；另一方面，自噬能降解肾小球系膜细胞中沉积的胶原，从而抑制肾间质纤维化。
细胞自噬在急性肾损伤中可能起保护作用。AKI过程中，肾小管细胞自噬发生在细胞凋亡之前，表明自噬可能是细胞对于应激的一种早期反应，而不是由细胞凋亡引起。尽管仍存在争议，通过药理学和基因工程手段来调节自噬的相关研究基本肯定了自噬对AKI中肾小管的保护作用，但其具体的保护机制目前尚不清楚。一般认为，细胞自噬可以清除错误折叠的蛋白质和受损细胞器，以维持细胞内环境稳定，从而防止细胞凋亡。ATG基因敲除小鼠模型的细胞自噬被阻断后，肾小管细胞内受损线粒体及异常蛋白明显累积，使之与野生型小鼠相比更易受损。有研究证实，自噬激活的信号通路可能干扰细胞死亡通路。此外，自噬还可以抑制有害的炎症反应，但自噬在AKI中对肾小管上皮细胞的保护作用机制仍有待进一步研究。
在慢性肾脏病中，自噬可能通过引起细胞形态、结构和功能改变以及参与肾间质病变，在慢性肾脏病发展过程中起重要作用。自噬对足细胞维持正常状态非常重要，与足细胞病变关系密切。自噬在膜性肾病和IgA肾病病理过程中也起到了一定作用。糖尿病长期存在的高血糖能导致各种组织细胞代谢异常，如糖基化终产物（AGEs）、活性氧簇（ROS）、非折叠蛋白累积进而诱导氧化应激和内质网应激增强，造成组织细胞损害。AGEs、ROS能增强细胞自噬，使细胞对应激做出适应性应答。反过来，细胞自噬可能通过清除积聚的AGEs、非折叠蛋白、受损细胞器和蛋白质来降低细胞应激，从而保护肾脏细胞功能。