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肾纤维化的发生机制非常复杂，许多信号通路直接或间接参与了这一过程。
TGF-β是TGF-β超家族的主要成员，具有多种生物学活性，在早期胚胎发育、肿瘤形成、组织纤维化、炎症反应、免疫反应等过程中发挥着重要作用。TGF-β作为一个多效的细胞因子，是调控肾脏纤维化的关键因子。其作用主要包括趋化和活化炎性细胞，介导肾小管上皮细胞间充质转化，以及刺激细胞外基质蛋白的合成、降低基质金属蛋白酶的活性和增加蛋白酶抑制剂的合成来促进细胞外基质的沉积。Smad通路是由TGF-β介导的经典通路，Smad蛋白是迄今发现的唯一已被证明的TGF-β受体细胞内激酶底物，介导TGF-β的胞内信号转导。TGF-β/Smad信号通路是形成肾脏纤维化的主要的最终共同通路。
目前TGF-β及其下游Smad2和Smad3依赖的信号转导通路已经被公认为促进肾脏纤维化的关键环节。TGF-β-Smad2/Smad3信号通路参与了上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞胶原的生成。在动物和人纤维化的肾脏中Smad2和Smad3高表达，但Smad2和Smad3在肾脏纤维化中的作用不完全相同。Smad2调控E-cadherin的丢失，而Smad3调控α-SMA的表达。多种与纤维化有关的基因都是TGF-β/Smads信号的下游靶基因。TGF-β/Smads信号通路主要通过影响肾小管上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）、ECM沉积、肾脏炎症反应等促进肾脏纤维化。Smad7的高表达可以减轻肾小管的EMT和间质纤维化，Smad7可以抑制TGF-β对Smad2和Smad3的激活，同时肌成纤维细胞的增殖和胶原的生成也受到明显的抑制。研究还发现Smad7尚可抑制炎症因子、趋化因子及黏附分子的聚集。
TGF-β/Smad信号通路在肾纤维化中主要作用包括：
多种研究表明在肾脏损伤过程中肾小管上皮细胞可转化为成纤维细胞或肌成纤维细胞，这一过程称为EMT。肌成纤维细胞分泌ECM，是疾病进展过程的标志。EMT受多种细胞因子、生长因子、激素及细胞外信号等多种方式调节。而TGF-β/Smad就是调节EMT的一条重要的信号转导通路。许多证据表明，Smad3在肾脏的EMT过程中发挥重要的作用。其将肾小管上皮细胞中Smad2或Smad3基因敲除后，可延缓由Ang-Ⅱ引起的EMT过程，从而抑制纤维化的发生，Smad信号通路在肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化的过程中起关键作用。
TGF-β/Smad信号通路对ECM的影响主要表现在以下几个方面：①刺激成纤维细胞分泌ECM，如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和非胶原糖蛋白等；②通过抑制多种ECM降解酶如基质金属蛋白酶（MMP）、纤溶酶原激活物的活性，刺激金属蛋白酶组织抑制物和纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性，从而抑制ECM降解；③刺激肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞；④增加ECM受体如整合素的表达，从而增加ECM与细胞的相互作用。
肾脏炎症细胞浸润是肾脏疾病的特征之一，许多研究表明炎症细胞的浸润程度与病变程度密切相关。肾纤维化也涉及多种炎症反应，可有多种肾脏细胞的活化、炎症细胞浸润和细胞凋亡等。肾脏受到损伤后，局部组织黏附分子表达增加，从而募集循环中的炎症细胞如单核/巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等到达肾脏。这些炎性细胞释放大量的细胞因子，刺激成纤维细胞变成肌成纤维细胞，合成ECM，进而促进肾纤维化。研究表明，肾脏固有细胞不仅是受损的靶细胞，而且可以通过细胞活化生成多种细胞因子、生长因子而参与疾病的发展。近年来研究发现，TGF-β 1 -Smad信号转导通路作为促进肾脏间质纤维化重要核心机制还参与了肾脏炎症反应，Smad7的过度表达起着重要的抗炎作用。过度表达的Smad7能以时间-剂量依赖的方式直接上调NF-κB的抑制因子IκBα的表达，从而抑制了炎症因子IL-1和TNF-α诱导的NF-κB的激活和促炎症反应，这被认为是Smad7抗炎作用的核心机制。损伤刺激常常是发生肾纤维化的另一始动因素。损伤刺激引起肾脏局部固有细胞活化，释放大量化学趋化因子和调节活化正常T细胞分泌因子等，在整合素、选择素等参与下，招募循环中免疫细胞如巨噬细胞等浸润至受损组织。有研究表明，巨噬细胞组织间隙内浸润标志着进展性肾脏疾病的开始，肾纤维化程度与巨噬细胞数量有关，巨噬细胞的浸润加剧了肾纤维化的进程。内皮素（ET）是强效的炎性介质，能促进炎性因子和ECM的产生，抑制系膜细胞基质金属蛋白酶的合成和活化，降低ECM降解，促进肾间质成纤维细胞增生。肾脏组织中的氧化与抗氧化的关系失去平衡也会造成炎症反应，蛋白质的氧化修饰产物不仅是氧化应激的标志物，而且其本身也是一种强效促炎症因子，能与细胞表面晚期糖基化终产物受体结合，活化血管内皮细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，激活氧化还原反应敏感的细胞内信号传递途径，从而诱发血管组织的炎症和氧化应激反应。
有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联是细胞内重要的信号传导系统，它参与细胞外信号从表面传导到细胞内部的过程，为细胞内信息传递的共同通路。MAPK是细胞质内重要的信号转导酶，其亚基至少有四类，包括细胞外信号调节激酶（ERK）、C-Jun氨基酸激酶（JNK）、ERK5/BMK1（big MAPK1）及p38 MAPK。p38 MAPK信号通路主要参与应激条件下细胞的生长、发育、分化及凋亡、免疫调节、细胞转分化、炎症反应等过程。越来越多的证据表明p38 MAPK信号通路是参与肾纤维化过程的重要媒介。
p38 MAPK信号通路在肾脏纤维化中的作用主要通过与TGF-β联系，参与Ang-Ⅱ的促纤维化作用以及促进肾脏固有细胞转化而完成的。研究表明p38 MAPK可能是TGF-β系统的一个下游通路，可介导其导致的肾小管上皮细胞凋亡及肾小球硬化。TGF-β能通过活化p38 MAPK而诱导肾小球系膜细胞前胶原Ⅰ的合成，p38抑制剂能抑制TGF-β对纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）的上调作用，提示p38 MAPK 在TGF-β诱导的ECM合成中起到重要作用。TGF-β刺激系膜细胞（mesangial cells，MCs）分泌纤维连接蛋白（FN），且TGF-β可呈剂量依赖性诱导MCs内p38的表达。由此推测TGF-β可活化p38，而p38可能通过诱导MCs中TGF-β生成增加，而使其自身的p38持续活化，从而进一步促进肾纤维化的形成。MAPK信号通路不但参与TGF-β的表达，而且介导了TGF-β的病理生理过程，从而导致恶性循环，最终致使肾脏纤维化。
Ang-Ⅱ在肾脏损害中也起重要作用，如介导细胞增殖、分化和纤维化。Ang-Ⅱ激活p38后，通过p38 MAPK途径调节组织固有细胞释放化学性趋化因子和黏附分子，促使巨噬细胞在肾组织炎症局部漫游，导致肾脏炎症与纤维化的发生。
细胞表型转分化与肾纤维化之间通过各种细胞因子、炎症介质而相互递进，p38 MAPK信号在此过程充当重要介质。研究表明，正常肾脏肾小球上皮细胞、内皮细胞、局部浸润的单核细胞等仅有微量的α-SMA表达。病理情况下，肾小球系膜细胞表达α-SMA增多，提示其由静止表型转化为增殖分泌表型。p38 MAPK在系膜细胞转分化过程中起重要作用，当p38 MAPK被特异性阻断剂阻断后，α-SMA的表达明显减弱。由此可见，p38 MAPK信号通路是介导肾脏固有细胞表型转化的重要途径。
Wnt信号传导通路在调控细胞的黏附、迁移、生长、分化、凋亡等过程，上皮间质转化，胚胎发育，器官发生和维持细胞内环境稳定中发挥重要作用。作为与肾纤维化形成密切相关的信号通路，Wnt/β-catenin信号通路在肾小管上皮间充质转化及肾间质纤维化的发生发展中发挥着总指挥的作用。
目前证实Twist、E钙黏蛋白（E-cadherin）、fibronectin、基质金属蛋白酶（MMP-7）、α-SMA等与肾纤维化相关基因都受到Wnt/β-catenin信号通路的调控。如Wnt/β-catenin信号通路可以调节E-cadherin抑制转录因子snail的表达，Wnt/β-catenin通路激活可抑制snail磷酸化，增强snail蛋白水平和活性，下调E-cadherin表达，促进EMT发生。Wnt/β-catenin通路还可通过对MMP7表达的调节而参与肾小管间质纤维化进程。Wnt信号传导通路处于复杂的信号分子网络系统之中，其与多种因子和其他信号通路相互作用而共同调控肾脏纤维化。Wnt/β-catenin信号通路与TGF-β通路、PI3K/Akt通路、ILK相关通路及Hedgehog通路等之间有重要的相互对话，共同促进EMT的发生和发展。TGF-β可促进Wnt蛋白的分泌，激活PI3K/Akt通路和ILK，直接磷酸化GSK-3β并抑制其活性而上调snail，降低E钙黏蛋白的表达，从而促进EMT的发生。在正常组织损伤修复及纤维化进程中Hedgehog通路也发挥重要作用，其靶基因Megalin属于低密度脂蛋白受体相关蛋白家族成员，可与Wnt结合形成复合物参与调控肾纤维化。另外有研究表明，Wnt通路在调节纤维化炎症反应过程中与Tol样受体及NF-κB通路也存在相互作用。
近年来，缺血缺氧在肾脏纤维化中的作用越来越明确，越来越多的证据表明，肾脏慢性缺氧损伤不仅是导致CKD进展的共同通路，也是导致肾小管间质损伤的始动因素。缺氧不仅损害细胞的能量代谢，还诱导相关基因的表达，导致肾组织结构破坏和功能丧失，其中缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信号通路成为缺氧性肾损伤的重要调控信号通路。
HIF-1是介导细胞适应缺氧的关键因子，具有多种生物学作用，通过调控多种靶基因而在肾脏间质纤维化发展过程中起着重要的作用。HIF信号传导促进肾间质纤维化的发生发展至少有三种机制，包括：①与TGF-β信号通路的协同作用。TGF-β在HIF调节缺氧反应过程中可以协同调控基因，HIF也可通过提高TGF-β信号而参与肾纤维化的发生，HIF-1和TGF-β信号之间存在相互作用。②HIF的激活使上皮细胞向间充质表型转化，从而促进肾纤维化的发生。在肾脏纤维化的小鼠模型中，敲除上皮细胞的HIF-1α基因，可减少已发生间充质转化细胞的FSP1表达、降解ECM。HIF还与TGF-β、Notch信号通路相互作用而促进EMT的发生。此外，缺氧还可上调胶原的表达，促进细胞外基质堆积。缺氧时HIF信号通路诱导肾上皮细胞的collagen-1、PAI-2、TIMP-1、CTGF表达增加，以及MMP-2减少而促使纤维化的发生。③炎症损伤。在缺氧条件下，HIF对于免疫细胞发挥正常功能极其重要，因此，HIF可能通过调节CKD患者肾组织中浸润的炎症细胞活性而导致肾脏损伤。
Notch信号通路是进化上保守的细胞间信号传播通路，它在肾脏发育、组织内环境稳态维持和肾组织修复过程中发挥着重要的作用。在多种肾脏疾病中，Notch信号通路和蛋白尿、肾小球硬化、肾小管间质纤维化以及肾小球滤过率水平密切相关。
肾脏发育成熟后，Notch信号通路在肾脏上皮细胞中鲜有表达，然而在肾脏损伤及纤维化过程中Notch信号通路的作用则十分明显。大量研究表明Notch信号通路及其相关基因在糖尿病肾病等多种慢性肾脏病及纤维化过程中高表达，且Notch1的表达程度与肾脏纤维化、肾小球滤过膜病变的程度成正相关。此外，Notch还可诱导成熟足细胞凋亡、肾小管上皮细胞增殖和EMT。持久活化的Notch诱导上皮细胞失活、增殖或者不完全分化，并伴随生长因子的产生，从而导致恶性循环，激活其他信号通路，最终导致肾小管间质纤维化（TIF）的发展。有研究提示TGF-β通路与Notch信号通路在肾间质纤维化过程中有相互作用，TGF-β是Notch配体Jagged1表达的有效调节器。在急性肾损伤和肾小球疾病中，Notch信号通路也发挥着重要的作用。Notch可直接调控EMT关键分子如Snail和Slug而参与肾脏纤维化。此外，Notch还可以诱导胶原沉积、平滑肌肌动蛋白转录以及促进巨噬细胞浸润。
结缔组织生长因子（CTGF）参与细胞的增殖、迁移和分化，并可直接与TGF-β共同调节纤维化的发生，它在诱导和促进纤维化过程中起着关键的作用。研究发现CTGF在肾脏纤维化的发展过程中同样起着重要的调节和促进作用，如参与肾脏系膜细胞和固有成纤维细胞的激活、EMT和ECM的堆积等。
CTGF广泛存在于人类多种组织器官，如心脏、肺脏、肝脏、肾脏和结缔组织中，尤其在肾脏中含量最高。在生理状态下，肾脏多种细胞中CTGF均有少量表达，而在病理状态下，有研究发现，在肾小管间质纤维化时，CTGF在ECM的沉积和降解过程发挥着重要的作用，提示CTGF与肾脏纤维化的发生密切相关。许多研究报道肾小管细胞发生EMT对肾脏纤维化有重要的作用，而CTGF也涉及了肾小管细胞EMT的过程。TGF-β上调CTGF基因表达先于α-平滑肌动蛋白、纤连蛋白和纤维蛋白溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的表达。TGF-β/CTGF和BMP-7/HGF是影响肾小管细胞表型的关键因子。CTGF可降低Smad7，从而增强下游的TGF-β诱导Smad2/3信号通路促纤维化的作用。CTGF还参与了Ang-Ⅱ诱导的肾脏病理过程。Ang-Ⅱ也可诱导HK-2细胞中CTGF的表达，与上皮-间充质转化、细胞周期停止和细胞肥大相关。近年来有报道称高血压诱导的血管和肾脏损害与CTGF基因表达增加有关，提示CTGF是Ang-Ⅱ的下游分子。糖基化终末产物（AGEs）依赖的通路在糖尿病肾病肾小管间质纤维化的发展过程中起着重要的作用，AGEs与RAGE结合会影响生长因子和细胞因子的表达，包括TGF-β和CTGF，从而调节各种肾脏细胞生长和增生。
NF-κB是一种具有多向性调节作用的核转录因子，受多种因素调节而被激活。NF-κB能与多种细胞基因启动子和增强子内含有10bp的KB敏感序列（5'-GGGRNYYYOC3'，R=嘌呤，Y=嘧啶）结合，且绝大多数参与炎症反应的基因都是NF-κB依赖的，故复杂性是NF-κB信号通路的特征之一。NF-κB在各种因子相互作用的复杂网络中起着关键的调控作用，参与炎症、免疫反应、凋亡、细胞增殖和分化，调控多种基因的表达。NF-κB也参与了许多肾脏疾病发生发展过程，与肾间质纤维化、肾小球肾炎、糖尿病肾病等关系密切。
NF-κB基因多态性与多种肾脏疾病相关。蛋白尿、缺血再灌注、梗阻、脓毒症等均可激活肾小管细胞、足细胞及系膜细胞内NF-κB信号通路，导致肾小管受损以及肾小球缺血损伤。炎症是促进肾脏纤维化发生的重要因素，NF-κB可调节涉及炎症的诸多基因的表达，如促炎因子、酶和黏附分子，在肾脏损伤的炎症过程中起着关键的作用。NF-κB信号通路在肾小管上皮细胞中可被CTGF、Ang-Ⅱ及醛固酮等激活。当肾小管上皮细胞受损时，NF-κB信号通路的激活可促进炎症因子的产生，如PAI-1、IL-1、IL-6、CCL2、CCL5及TNF-α。当NF-κB被抑制，在一定程度上可以减轻肾小管间质炎症。在肾脏疾病时，RAAS系统的抑制可能通过抑制Ang-Ⅱ和（或）醛固酮介导的NF-κB的激活，但目前并没有直接抑制NF-κB用于肾脏纤维化治疗的报道。研究报道HIPK-2与NF-κB、Wnt/β-catenin及Notch信号通路相互作用可促进肾脏纤维化的发生。炭吸附剂AST-120的抗炎作用和延缓肾脏纤维化的作用可能是通过抑制NF-κB介导的间质炎症而实现的。